ÖZET

Çocuk-ergen alkol-madde kullanım bozukluğunda (MKB) genetik etkiler, genel olarak yaş, cinsiyet, özgül madde ve kullanım evresinden etkilenmektedir. Alkol-madde kullanımında genetik etki, yaş ve kullanım evresi ilerledikçe artmaktadır. Çocuk ve ergenlerde, çevresel etkilerin daha belirgin olması nedeniyle, genetik çalışmalar daha çok gen-çevre etkileşimleri çerçevesinde yapılmaktadır. Hiçbir genetik analiz yöntemi, varyansı yeterince açıklamamaktadır, dolayısıyla ergenlik döneminde genetik etkinin fenotipik varyansı açıklaması düşüktür. Genetik çalışmalar, çocuk ve ergen MKB ile ilgili daha çok tütün/nikotin, alkol ve esrar üzerine odaklanmıştır. Daha sık olarak dopaminerjik (DRD2, DRD4), serotonerjik (5-HTTLPR), GABAerjik (GABRA2, SLC6A1; GABRA6), oksitosin, opioid (OPRM1), ve nikotinik reseptör (CHRNA5- CHRNA3-CHRNB4) sistemleri incelenmiştir. Ergenlerde madde kullanımına başlama için yenilik arama ve risk alma, düzenli ve/veya yoğun kullanım için maddelerin öznel etkileri, kötüye kullanım ve/veya bağımlılık için madde metabolizması ile ilişkili genler daha fazla rol oynayabilir. Genetik açıdan yüksek riskli grup olarak aile öyküsü ve/veya çevresel risk faktörü ile birlikte riskli gen polimorfizmlerinden herhangi birine sahip ergenler akla gelmelidir.

Giriş

Çocuk ve ergenlerde alkol-madde kullanımı, genel olarak erken-orta ergenlikte başlar, geç ergenlikte düzenli ve sorunlu kullanıma ilerler ve erken erişkinlikte alkol-madde kullanım bozukluğuna (MKB) dönüşür. Ergenlik, fizyolojik, bilişsel, çevresel ve sosyal alanlarda oluşan değişiklikler sonucunda MKB açısından gelişimsel olarak riskli bir dönemdir.¹ Başlangıç yaşı ve ergenlik döneminin gelişimsel yatkınlığı göz önüne alındığında, bu yaş grubunda genetik açıdan yüksek riskli grubu belirlemek önemlidir. Bu çalışma sadece çocuk ve ergenlerde madde kullanımı ve/veya kullanım bozukluğuna odaklanan PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) ve Google Akademik (https://scholar.google.com/) veri tabanlarında bulunan genetik çalışmaları kapsamaktadır. Bu konudaki bilimsel içeriğin yoğunluğu göz önüne alındığında, ebeveyn alkol-madde kullanımının intrauterin dönemden itibaren çocuklarının alkol-madde kullanımına epigenetik etkisi kapsam dışında bırakılmıştır.

Çocuk ve Ergenlerde Madde Kullanım Bozukluğunda Genetik Etki ve Kalıtabilirlik

Aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları, madde kullanım evrelerinde (başlama, düzenli kullanım, yoğun kullanım, MKB) güçlü genetik ve çevresel risk faktörlerinin varlığına işaret etmektedir.^1,2 Genler, nöral yapı özellikleri, mizaç ve davranış sorunları, doğrudan ya da çevresel faktörler ile etkileşimleri aracılığı ile kullanım evrelerini etkilemektedir.² Gelişimsel pencereden bakıldığında, yaş arttıkça ve/veya kullanım evreleri ilerledikçe genetik faktörlerin etkisi artarken, çevresel faktörlerin etkisi azalır.³ Madde kullanımının ergenlik yılları boyunca doğrusal olarak arttığı, ancak genetik ve paylaşılan ve paylaşılmayan çevresel faktörlerin 13 ile 17 yaş arasındaki madde kullanımındaki artışı kısmen açıkladığı ortaya konulmuştur.⁴ Madde kullanımına başlama ve erken kullanım özellikleri hemen hemen çevresel faktörlerin etkisinde iken daha sonraki kullanım düzeyleri güçlü bir şekilde genetik faktörlerin etkisindedir.^2-5 MKB’ye hem genel hem de özgül süreçlerin katkısı olmaktadır. Ergen MKB riski üzerinde genetik katkı, daha çok genel düzeyde olup yaşla birlikte bu düzey azalmakta ve daha özgül (maddeye özgü) olma eğilimi artmaktadır. MKB riski, madde kullanımına başlamadan önce artmış dışa yönelim psikopatolojileri ve düşük öz-kontrol oluşturan kişilik özellikleri ile ortaya çıkmaktadır. MKB riskine katkıda bulunan genetik faktörler, çok küçük fenotipik etkilerle çok sayıda görünmektedir ve bu da tanımlanmalarını zorlaştırmaktadır.⁶ Kullanılan maddelerde genetik faktörlere atfedilen varyans oranı, ergenlik döneminde cinsiyete bakılmaksızın artmaktadır. Genetik etkide erken ergenlik döneminde belirgin bir cinsiyet etkisi gözlenmez iken, orta-geç ergenlikte erkekler lehine bir artma söz konusudur.⁷

MKB’nin altında yatan genetik mekanizmalar son derece karmaşık olup tüm maddeler için kalıtılabilirlik oranı yaklaşık %50.0’dır. Maddeler arası kısmi kalıtım farklılıkları, maddelerin mezolimbik dopaminerjik sistemi uyarma etkinliği ile ilişkili olabilir. Bugüne kadarki çalışmalarda sadece küçük bir genetik varyasyon kümesi saptanabilmiştir. Bireysel değişkenlikteki genetik ve çevresel etkenlere bağlanamayan faktörlerin biyolojik temeli henüz bilinmemekte fakat gelişim sürecindeki rastgele olaylara bağlı olabileceği belirtilmektedir.⁸ Kullanılan madde sınıfları arasında ve MKB ile dışa yönelim bozuklukları [dürtüsellik, davranım bozukluğu, antisosyal davranış (ASD)] arasında örtüşen genetik etki tanımlanmaktadır. Ergen madde kullanımındaki genetik etkiler, dışa yönelim sorunlarını etkileme yoluyla da ortaya çıkabilir.¹ ASD ile madde kullanımı (alkol, sigara, esrar) arasındaki genetik ilişkiyi değerlendiren bir meta-analizde, ASD ile günlük sigara ve yaşam boyu esrar kullanımı arasında genetik korelasyon gözlenirken, ASD ile haftalık alkol alımı arasında ilişki bulunmamıştır.⁹

Erken ergenlikte, alkol-madde kullanımı üzerinde genetik faktörlerin etkisi ya çok azdır ya da hiç yoktur. Monozigot (MZ) ve dizigot (DZ) ikizler arasında madde kullanım farkı, kafein için 9, sigara için 13-15, alkol için 14-15, esrar için 14 yaşlarında genel olarak benzer olup genç erişkinlik çağına doğru MZ lehine belirgin artmaktadır. Genetik etkinin ortaya çıktığı yaşlar, kafein, sigara, alkol, esrar kullanımı için sırasıyla 9, 15, 15 ve 16 olarak saptanmış olup genetik etkiler kafein için 13-14 yaşına kadar artarken, sigara, alkol ve esrar için genç erişkinlik çağına kadar artmaktadır.¹⁰ Waaktaar ve ark.¹¹, alkol-madde kullanım sorunları için genetik riskin 12 yaş kadar erken görülebileceğini bildirmiştir. Ergenlik dönemindeki genetik etki, yasal bir maddenin kötüye kullanımı üzerinde yasa dışı maddelerin kötüye kullanımı üzerindeki etkiye göre daha fazla bulunmuştur.⁷ Ergen alkol-madde kullanım sorunları üzerindeki genetik etkinin, alkol, esrar ve diğer yasal olmayan maddelerin başlanması, kullanımı ve problemli kullanımı üzerinde orta derece, alkol-madde başlama ve kullanımdan ziyade sorunlu kullanımda daha fazla, yasal olmayan diğer maddelere göre esrar kullanımına başlamada daha yüksek, alkol ve herhangi bir maddenin birlikte kullanımında daha yüksek olduğu bildirilmiştir.¹² Ergen alkol-madde kullanım sorunlarında kalıtılabilirlik, ergenlik boyunca genel madde kullanımı için %57,0¹¹ iken, MKB için %40,0-
60,0¹³ olarak bildirilmektedir. Bir çalışmada erkeklerde ve kızlarda kalıtılabilirlik sırasıyla, 11 yaşında %10,0 ve %12,0, 14 yaşında %53,0 ve %24,0, 17 yaşında %66,0 ve %41,0 olarak saptanmıştır.⁷ Genel olarak, madde kullanımının ergenlik boyunca her yaşta yüksek oranda kalıtımsal olup, 12-14 yaşlarındaki genel madde kullanımı üzerindeki genetik etkilerin 4 yıl sonra da halen devam ettiği söylenebilir.¹¹

Ergenlikte maddeye özgü genetik etkiler ele alındığında, çalışmalar arası farklı sonuçlar göze çarpmaktadır. Kalıtılabilirlik, alkol kullanımı için %23,0¹⁴ ve %73,0¹¹ alkol entoksikasyonu için 13-14, 16-17 ve 19-20 yaşlarında sırasıyla %55,0, %44,0, %58,0, sorunlu alkol kullanımı için ise %84,0 olarak bildirilmiştir.¹⁴ Ergenlerde tanımlanan üç gelişimsel alkol kullanım örüntüsü [düşük (%15,1), erken-başlangıç (%8,2), ve normatif artma (%76,7)] için genetik etkiler, sırasıyla %27,6, %34,7 ve %37,7 olarak bulunmuştur.¹⁵ Sorunlu alkol kullanımında genel olarak çevresel faktörlerin,¹⁶ alkol kullanım bozukluklarında (AKB) ise genetik etkilerin göreceli olarak daha baskın olduğunu bildiren gözden geçirmeler bulunmaktadır.¹³

Sigara/tütün açısından bakıldığında genetik etki, sigara kullanımı için %46,0,¹¹ tütün kullanımı için %68,0,¹⁴ sorunlu tütün kullanımı için %73,0,¹⁴ 13-14 ve 16-17 yaşlarında sigara kullanımı için sırasıyla %56,0 ve %60,0, 17 yaşındaki tütün kullanımı ve nikotin bağımlılığı için ise %40,0- 60,0 olarak bildirilmiştir. Sigaraya başlama, cinsiyetten bağımsız bir şekilde, erken ergenlikte genetik, paylaşılmış ve paylaşılmamış çevresel faktörler ile, genç erişkinlikte genetik ve paylaşılmamış çevresel faktörler ile, aktif kullanım miktarı ise genç erişkinliğe kadar paylaşılmış ve paylaşılmamış çevresel faktörler ile açıklanmaktadır.¹⁷ İkiz çalışmalarının meta-analizinde, esrar kullanımına başlama ve problemli kullanımı için kalıtılabilirlik %45,0 olarak bulunmuştur.¹⁸ Erken ergenlikten genç erişkinliğe izlemi içeren bir çalışmada genom-boyu karmaşık özellik analizi (GCTA) ile toplam tek nükleotid polimorfizmi (SNP) etkisinin kalıtsal varyansın %21,0’ini (alkol bağımlılığı), %36,0’sını (nikotin kullanımı/bağımlılığı), %38,0’ini (alkol tüketimi) ve %45,0’ini (madde bağımlılığı) açıklayabileceğini göstermiştir. Davranışsal dizinhibisyon, nikotin kullanımı/bağımlılığı, alkol kullanımı ve bağımlılığı, ve madde kullanımı için kalıtılabilirlik, %42,0 (alkol tüketimi) - %58,0 (davranışsal dizinhibisyon) arasında değişmektedir. Bu beş değişken arasındaki fenotipik korelasyonlar, büyük ölçüde paylaşılmış genetik etkilerin sonucudur.¹⁹

Alkol-madde kullanım evrelerinde genetik faktörlerin özellikle erken ergenlik döneminde cinsiyetle etkileşmediği, orta-geç ergenlikte genetik etkinin erkeklerde artabildiği, ancak madde kullanımında ve madde bağımlılığında genetik etkinin kızlarda daha fazla olduğu da bildirilmiştir.^5,7,20 Dolayısıyla alkol-madde kullanımında genetik faktörlere atfedilen varyans oranı artışının, ergenlik döneminde cinsiyetten bağımsız gözlenebileceği düşünülmektedir.⁷ Kalıtılabilirlik, sigaraya başlamada cinsiyet farkı göstermemekte iken, tütün kullanımı, sorunlu tütün kullanımı ve esrara başlamada erkeklere göre kız ergenlerde daha yüksek bulunmuştur.^12,17

Erişkinleri de kapsayan çok sayıda aile, evlat edinme ve ikiz araştırmalarında kalıtılabilirlik, nikotin bağımlılığı için %33,0-71,0, alkol bağımlılığı için %48,0-66,0, esrar bağımlılığı için %51,0-59,0, kokain kullanım bozuklukları için %42,0-79,0 (kızlarda daha az), opioid bağımlılığı için %23,0-54,0 (erkeklerde daha fazla) olarak bildirilmiştir.¹ Erişkin ikiz çalışmalarını ele alan başka bir gözden geçirmede, bağımlılıklar için ortalama kalıtılabilirlik, kokain (%72,0) için en yüksek halusinojen (%39,0) için en düşük olarak bildirilmiş ve kalıtılabilirlik sırası diğer maddelerde yüksekten düşüğe doğru opiat, kafein, alkol, sigara, sedatif, esrar, stimülan olarak sıralanmıştır.²¹

Çocuk ve ergenlerde alkol-madde kullanım sorunlarında erişkinlere göre kalıtılabilirliğin nispeten düşük olduğu görülmektedir. Aktivite ve kararların otorite figürleri tarafından belirlenmesi ve gelişimsel olarak akran ilişkilerinin ön plana çıkması nedeniyle ergenlerde genetik yatkınlığın yeterince belirgin olmayabilir. Yine de alkol-MKB’lerde genetik faktörler, önemli bir oranda devamlılık göstermektedir.^3,11

Genetik Faktörleri Araştırma Yöntemleri

Çocuk ve ergenlerde MKB’de moleküler genetik faktörler, aday gen ilişkilendirme çalışmaları, genom-boyu ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genom-boyu poligenik skorlar (GPS), GCTA ile belirlenmektedir. Hiçbir yöntem genetik varyansı yeterince açıklamamaktadır.⁴ Aday gen ilişkilendirme çalışmaları, GWAS ve GPS ile yapılan çalışmalarda gelişen beyinde genlerin büyük oranda çevresel etkenler tarafından düzenlenmesi nedeniyle madde kullanımı ile ilişkili fenotipik varyansın çok az bir kısmı açıklanabilmektedir.^3,16 Kantitatif genetik ile açıklanan fenotipik varyans ile moleküler yaklaşımlar kullanılarak açıklanan varyans arasındaki tutarsızlık, eksik kalıtım sorunu olarak bilinir. Eksik kalıtımı açıklamada GCTA daha iyi yöntem olup kalan genetik varyans kısmen gen x gen (G x G) veya gen x çevre (G x E) etkileşimlerine bağlı olabilir. Genel olarak, G x E bulguları çevresel faktörlerin ve genetik yapının ergen madde kullanımı üzerinde birleşik etkilerinin tek başlarına etkilerinin toplamından daha çok olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, madde kullanım sorunu olan ergenlerde bazı genetik faktörler tedaviye yanıtta belirleyici olabilmektedir. Bu gen x müdahale (G x I) etkileşimleri, bazı müdahalelerin neden bazı ergenler için özellikle etkili olduğunu açıklayabilir

G x E etkileşimleri için farklı modeller öne sürülmektedir. Bu modeller, belirli bir genetik varyanta sahip gençlerin uyumsuz bir ortamdan olumsuz etkilenmesi (diyatez-stres modeli), belirli bir genetik varyanta sahip gençlerin uyarlanabilir ortamlardan (örneğin; müdahaleler) olumlu etkilenmesi (avantaj duyarlılık modeli), ve belirli bir genetik varyanta sahip gençlerin her iki tür ortamlarda her iki yönde etkilenme eğilimi olması (farklılaşmış duyarlılık modeli) olarak sıralanabilir. Geleneksel olarak, G x E çalışmaları diyatez-stres modeli çerçevesinde şekillendirilmiştir. G x E etkileşiminin zaman içerisindeki değişimi, gen x çevre x gelişim (G x E x D) etkileşimleri ile değerlendirilmektedir (örneğin; yaş). Bu yöntem, hangi ergen grubunun önleyici müdahalelerden en fazla yararlanabileceğini göstermeye ve ergenlerin tedavi kazanımlarına en açık olabileceği dönemleri saptamaya yardımcı olmaktadır.⁴

Genetik faktörler, endofenotip (nörogenetik/görüntüleme genetiği), ara fenotip (mizaç) ve maddelere duyarlılık açısından da çalışılmaktadır. Maddelere duyarlılık, maddenin ilk vücuda girmesiyle verilen yanıt olarak düşünülebilir. Bu yanıt kalıtsal olup MKB riskini artırabilir veya azaltabilir. Maddelere duyarlılığın, gelişecek MKB’nin en güçlü belirleyicilerinden biri olduğu düşünülmektedir.⁴

Çocuk ve Ergen Alkol-Madde Kullanım Sorunları ile İlgili Genetik Sonuçlar

Daha önce bahsedilen yöntemlerin kullanıldığı genetik çalışmalar, çocuk-ergen madde kullanımı ve bozukluğu ile ilgili daha çok tütün/nikotin, alkol ve esrar üzerine odaklanmıştır. Ağırlıklı olarak dopaminerjik (DRD2, DRD4), serotonerjik (5-HTTLPR), GABAerjik (GABRA2, SLC6A1; GABRA6), oksitosin (OXTR), opioid (OPRM1), ve nikotinik reseptör (CHRNA5- CHRNA3-CHRNB4) sistemleri incelenmiştir. Çalışmalar, ergenlikte genetik etkinin özgün olmayabileceğini, çevresel faktörlerin buna aracılık edebileceğini düşündürmektedir. Genler açısından bakıldığında, ergenlerde madde kullanımına başlama için yenilik arama ve risk alma, düzenli ve/veya yoğun kullanım için maddelerin öznel etkileri, kötüye kullanım ve/veya bağımlılık için madde metabolizması ile ilişkili genlerin daha fazla rol oynadığı belirtilmektedir.²²

Madde Kullanım Bozukluğu

Dopamin reseptör genleri içinde daha çok DRD2 ve DRD4 çalışılmıştır. Psikiyatrik bozukluğu nedeniyle hastanede yatan 104 ergende, DRD2 TaqI polimorfizmi A1 aleli (rs1800497) ile problemli madde kullanma davranışı arasında doğrudan bir ilişki olmadığı ancak polimorfizme dürtüsellik eşlik ettiğinde daha şiddetli madde kullanımı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Aynı çalışmada, Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tanılı ergenlerde DRD2 alel durumu ile problemli madde kullanım şiddeti ilişkisi bulunamamıştır.²³ Yıkıcı davranış bozukluğu (YDB) tanısıyla psikiyatri servisinde yatan 51 ergen arasında, DRD4 geninin ekzon 3’ünde meydana gelen VNTR polimorfizminin uzun varyantı (7 veya daha fazla tekrarlı varyant ya da DRD4L) taşıyıcılarında, kısa varyantına (6 veya daha az tekrarı olan varyantı ya da DRD4S) göre bir MKB tanısı alma olasılığı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. YDB’leri olan ergenler halihazırda madde kötüye kullanımı için yüksek risk altında olsalar da, mevcut bulgular DRD4L’nin bu olasılıkları daha da artırdığını göstermektedir.²⁴ Psikiyatri servisinde yatan 77 ergende yapılan başka bir çalışmada, DRD4 geninin herhangi bir madde kötüye kullanımı tanısı veya madde için aşerme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada, DRD4 polimorfizminin uzun varyantını taşıyanlarda, kısa varyantını taşıyanlara göre, son 6 ayda fiziksel bağımlılık yapan maddeleri (hard drugs) kullanma olasılığının ve ergen içme indeksi puanlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.²⁵ Dopamin D4 reseptör geninin (DRD4) 7 tekrarlı aleline sahip ergenlerin, bu alele sahip olmayan ergenlere göre önleyici tedaviye daha iyi yanıt verdiği bildirilmiştir.²⁶

Ortalama yaşı 11,5 yıl olan 253 çocukta, 5-HTT promoter bölgesinde değişken bir nükleotidin tekrarlayan polimorfizmi (5HTTLPR) S aleli (homozigot ya da heterozigot) varlığında madde kullanımının zaman içerisinde arttığı, yüksek düzeyde destekleyici ebeveyn varlığında bu etkinin azaldığı bildirilmiştir. Bu çalışma ile ebeveyn tutumunun genetik riski iyileştirme potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.²⁷ 5HTTLPR S alelini taşıyan ergenlerin, önleyici müdahale grubuna alınan aynı genetik riske sahip ergenlerden daha yüksek oranda riskli davranış gösterdiğini saptanmıştır.²⁸

İki bin beş yüz dört ergende yapılan bir çalışmada, monoaminoksidaz A (MAO-A) geninin düşük aktiviteli alelinin, yüksek aktiviteli alele göre stresli deneyimlere maruz kalındığında ergenlerde madde kullanımına başlama olasılığını artırdığı, yaşam stresi ile MAO etkileşiminin erkeklerde madde kullanımına başlama riskini artırırken kızlarda artırmadığı bulunmuştur. Ergenlerde MAO-A genotipinin düşük aktivite alelinin stresli yaşam olaylarına yanıt verme olasılıklarını artırıp madde kullanımına yatkınlık oluşturduğu düşünülmektedir.²⁹

Katekol-O-metil-transferaz (COMT) geni, membrana bağlı ve çözünür izoform olmak üzere iki farklı protein izoformunu kodlamaktadır. COMT, katekolamin (özellikle dopamin) yıkımında yer alan bir enzim olup val158met mutasyonu ile birçok psikiyatrik hastalık ilişkilidir. COMT rs4680 Val/Val genotipi, enzim aktivitesini 3-4 kat artırmakta ve madde kullanıcılarında daha yaygın görülmektedir. Epigenetik olarak ergenlerde COMT gen metilasyonu ve madde (sigara, alkol ve esrar) kullanımı arasındaki ilişkiye bakıldığında, membrana bağlı COMT promotör metilasyonunun günlük olmayan sigara kullanımı ile ilişkili olup alkol kullanımı ile ilişkili olmadığı, Met/Met genotipine ve membrana bağlı COMT promotör bölgesinde yüksek metilasyon oranlarına sahip ergenlerin, Val/Val veya Val/Met genotipine sahip ergenlere göre esrar kullanma olasılığının daha düşük olduğu, çözünür COMT metilasyonunun madde kullanımı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.³⁰

Beyin-spesifik tip IV neuregulin-1 (NRG1) geninin promoter bölgesinde fonksiyonel bir polimorfizmin (SNP8NRG243177/rs6994992; C/T) alkol ve yasadışı madde kullanımı ile ilişkisini değerlendirmek için katılımcılar 9, 15, 18, ve 25 yaşlarında değerlendirilmiştir. On beş ve 18 yaşındaki değerlendirmelerde, NRG1 rs6994992 C/C homozigot aleli olan erkeklerde ve özellikle daha fazla stresli yaşam olayları olanlarda, T taşıyıcılarına göre alkol ve madde deneme olasılığı daha yüksek bulunmuştur. NRG1 rs6994992 C/C homozigot aleli ve özellikle daha fazla stresli yaşam olayları olanlarda, T taşıyıcılarına göre genç erişkinlik döneminde alkol ve yasadışı kullanım bozuklukları geliştirme olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma ile ergenlerdeki NRG1 genotipinin alkol-madde kullanımı ile ilişkili olduğu ve bu ilişkinin olumsuz yaşam olaylarından etkilendiği bulunmuştur.³¹

Dokuz-on bir yaş arasında mizaç özellikleri (davranışsal kontrol, dayanıklılık), 12-14 yaş arasında dışa yönelim davranışları, 15-17 yaş arasında madde (son 24 saatte tüketilen maksimum alkollü içecekler, son bir yılda sigara ve esrar kullanımı) kullanım özelliklerinin serotonerjik (SLC6A4, 5-HTTLPR), dopaminerjik (DRD4, u-VNTR), noradrenerjik (SLC6A2, rs36021), ve GABAerjik (GABRA2, rs279858; GABRA6, rs3811995) genler ile ilişkisinin değerlendirildiği bir çalışmada, 5-HTTLPR SS genotipinin problemli alkol kullanımı ve SLC6A2 (rs36021) AA genotipinin daha yüksek esrar kullanım oranı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca SLC6A2’nin (rs36021) düşük davranışsal kontrolün (CC genotipi) ve düşük dayanıklılığın (AA genotipi) yol açtığı yüksek dışa yönelim davranışları aracılığıyla problemli alkol-sigara-esrar kullanımını etkilediği, GABRA6’nın (rs3811995) düşük davranışsal kontrol üzerinden ya da düşük davranışsal kontrolün yol açtığı yüksek dışa yönelim davranışları aracılığıyla problemli alkol kullanımı ve sigara-esrar kullanım sıklığını etkilediği, DRD4’ün (u-VNTR) ve GABRA2’nin (rs279858) problemli alkol kullanımı ve sigara-esrar kullanım sıklığı ile doğrudan veya dolaylı bir ilişkisinin olmadığı bildirilmiştir.³¹
Aynı örneklemde, 9-11 yaş arasında mizaç özellikleri (davranışsal kontrol, dayanıklılık), 12-14 yaş arasında içe yönelim davranışları (depresyon), 15-17 yaş arasında madde (son 24 saatte tüketilen maksimum alkollü içecekler, son bir yılda sigara ve esrar kullanımı) kullanım özelliklerinin serotonerjik (SLC6A4, 5-HTTLPR), BDNF (rs6265), NPY (rs3037354), ve CRHBP (rs7728378) genleri ile ilişkisinin değerlendirildiği çalışmada ise, hiçbir genin 15-17 yaşındaki madde kullanımına direkt olarak yol açmadığı, tümünün daha olumsuz davranışsal kontrol ve dayanıklılık üzerinden direkt ya da daha fazla depresyona yol açarak dolaylı olarak sebep olduğu belirtilmiştir.³² Yalnızca NPY (rs3037354) geninin ayrıca depresyon üzerinden madde kullanımına yol açtığı, ve sadece BDNF (rs6265) ve NPY’nin (rs3037354) bu yollar üzerinden dolaylı olarak problemli alkol kullanımı ve sigara-esrar kullanım sıklığı ile ilişkili olduğu bulunmuştur.³³

Ergenlerde alkol-madde kullanımı ve kötüye kullanımı ile GABRA2 arasında tutarlı sonuçlar bulunmamaktadır. Bu durum, olasılıkla bu yaş grubunda genetik etkinin göreceli düşük olması ile ilişkilidir. GABRA2, ayrıca davranım bozukluğu ile ilişkilidir. On bir ve on sekiz yaş arası izlem çalışmasında, GABRA2 varyasyonu ergenlik boyunca problemli alkol kullanımı veya madde kötüye kullanımı belirtileri ile ilişkili değilken, G (minör) aleli orta ve geç ergenlikte kuralları ihlal etme ile ilişkilendirilmiştir. Orta ergenlikteki kural ihlali, geç ergenlikteki zayıf GABRA2-madde kullanım sorunları ilişkisine aracılık etmektedir. Bu da ergenlikteki genetik riskin olmayabileceğini ve genel problem davranışları üzerinden etki gösterebileceğini düşündürmektedir.³² GABRA2 risk varyantı, duygusal uyaranlara azalmış aktivasyon ile ilişkili olup olumsuz uyaranlara maruz kalındığında beynin belirli bölgelerindeki azalmış aktivasyon daha fazla dayanıklılık anlamı taşırken, beynin diğer bölgelerindeki azalmış aktivasyon haz almayı zorlaştırarak daha sonraki problem davranış riskini artırmaktadır.⁴

DEHB’ye yatkınlık oluşturan ve DEHB şiddetini, yıkıcı davranış eş tanısını, uzun dönem sonuçlarını ve tedavi yanıtını öngören ADGRL3 (LPHN3) gen varyantları, hem DEHB hem de DEHB olmayan örneklemlerde MKB’yi öngörmüştür. Özellikle ADGRL3 rs4860437 varyantı bu öngörüde ön plana çıkmaktadır. Bu varyant, DEHB’de tedavi yanıtını öngörmesi açısından düşünüldüğünde, tıbbi tedavinin uzun dönemde koruyucu etkilerine de aracılık eden genetik duyarlılık faktörü de olabilir. Davranım bozukluğu MKB için en büyük öngörücü olarak saptanmıştır.³⁴

Tütün Kullanım Bozukluğu

Bir ikiz çalışmasında, ergen yaşam boyu sigara içmede kalıtılabilirlik %37,0, paylaşılmış çevresel etkiler %56,0, kişiye özgü çevresel etki %7,0 olarak bulunmuştur.³⁵ Sigara içmeye başlama, erken ergenlik döneminde genetik, paylaşılan ve paylaşılmayan çevresel faktörler ile genç erişkinlikte genetik ve paylaşılmayan çevresel faktörler ile açıklanmaktadır.¹⁷ Amerika’da yapılan bir çalışmaya göre, sigara kullanımına başlama ve sigara kullanım miktarlarına genetik ve çevresel etkilere ırksal farklılıkların katkısı ergenlikte değil, genç erişkinlikte ortaya çıkmaktadır.³⁶ Erken ergenlik döneminde, genetik ve çevresel etkiler, sigara kullanımına başlama ve sigara kullanım miktarına karşı bağımsız olarak çalışmakta, yaşla birlikte bu iki etki birbiriyle daha fazla örtüşmektedir.³⁷

Amerika, Avrupa ve Avustralya’dan 11 toplumdan alınan 10-19 yaş arası 19,313 ikizin yer aldığı 1983-2007 arası yayınların ele alındığı bir mega-analizde, ergenlerde sigara başlamada ek genetik katkının, 13 yaşında %15,0’ten 19 yaşında %45,0’e yükseldiği, paylaşılmış çevresel faktörlerin katkısının ise %70,0’ten %40,0’a düştüğü bulunmuştur. Sigaraya başlamada erken ergenlikte çevresel faktörler (özellikle kardeşler tarafından paylaşılan), geç ergenlik evresinde genetik faktörler ön plana çıkmaktadır. Erken ergenlikteki etkilerde cinsiyet farkı bulunmazken, puberte sonrası çevresel faktörlerin erkeklerde etkisi biraz daha fazla olabilmektedir. Bu durum, olgunlaşma süreçleriyle ilgili olabilir. Sigaraya başlamanın kalıtılabilirliği, küçük yaşta bile gözlenebilirken, 14-15 yaşlarında belirgin sıçrama yapmakta ve bu dönem, önleme çalışmalarının zamanlaması için önemli gibi görünmektedir.³⁸

Yaşam boyu en az 100 sigara içmiş kadın ikizlerin 16-25 yaşları arasında dört kez değerlendirildiği bir çalışmada, sigara kullanımında üçlü model (düşük, kombine artan + orta, ve yüksek) kategorizasyonunun kalıtılabilirliği %72,7 (özellikle düzenli sigara içenler için) iken, paylaşılmış çevresel faktörlerin belirgin katkısı bulunamamıştır. Ancak çevresel faktörlerin, ağır içmeye geçişte genetik katkıyı etkilediği bildirilmiştir.³⁹

Ergenlerde tütün kullanımı ve bozukluğunda başta dopaminerjik, serotonerjik ve kolinerjik olmak üzere bir çok gen çalışılmıştır. Sigara içmeyen ergenlerin 5 yıl boyunca yıllık değerlendirilerek sigara başlama ile sigara içmeye özgü ebeveynliğin (iletişim ve ev kurallarının sıklığı ve kalitesi gibi) ilişkisini inceleyen bir çalışmada, DRD2, DRD4, veya DAT1 genotiplerinin sigara başlamada doğrudan ya da aracı (moderating) etkilerinin olmadığı bulunmuştur.⁴⁰ Ergenlerde sigara içmeye başlama DRD4 ekzon 3 polimorfizminin yedi tekrarlı aleli ile, sigara içmenin devamı ve bağımlılığı DRD2’nin tek bir nükleotid polimorfizminin (rs4648317) T aleli ile ilişkili iken, halen kullananlarda sigarayı bırakma oranları DAT1 10 tekrarlı aleli homozigot olanlarda anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. DRD3 polimorfizminin ergen sigara içimine karşı koruyucu etkisi olabilir. DRD3 minör G aleli olanlarda sigaraya başlama olasılığı daha az ve düzenli kullanıma daha geç yaşta geçme olasılığı daha yüksektir. DAT1 10 tekrarlı aleli homozigot olanlarda günlük sigara kullanımına daha erken geçme daha fazla, sigara bırakma niyeti daha azdır DRD4 ekzon 3 polimorfizminin yedi tekrarlı aleli veya DRD2’nin tek bir nükleotid polimorfizminin (rs4648317) T aleli olanlarda sigarayı bırakma eğilimi daha düşüktür.⁴¹ Dokuz - on birinci sınıflar arası izlenen 615 ergende DRD2 ve DAT1 ile sigara içme ilişkisini inceleyen bir çalışmada, hiç sigara içmeyenlerde önemli bir genetik etki saptanmazken, daha önce sigara içme deneyimi olanlarda 11. sınıfta daha yüksek bir sigara içme seviyesine geçme olasılığı, DAT1 ile ilişkili değildir. Diğer yandan sigara kullanımında artış riski her ek DRD2 A1 aleli ile neredeyse iki kat artmaktadır ve bu etki belirgin depresif yakınmaları olan ergenlerde daha önemli olabilir.⁴² Avrupalı ergenlerde TTC12-ANKK1-DRD2 gen kümesi varyantları ve öz bildirime dayalı sigara içme davranışlarının meta-analizinde, rs2236709 minor G aleli ile sigara içme ve daha yüksek plazma kotinin seviyeleri ile ilişkili ve ayrıca ödül beklentisi sırasında ve striatumda daha yüksek DRD2 gen ekspresyonu (TTC12 veya ANKK ile değil) ile artmış ventral-striatal kan oksijene bağlı yanıtla bağlantılı bulunmuştur. Sonuçlar, DRD2’nin bağımlılığın erken evrelerinde rol oynadığını işaret etmektedir.⁴³

5-HTTLPR geni sigara kullanımı üzerinde doğrudan etkide bulunmamakta olup çevresel etkilere duyarlılığı değiştirerek dolaylı etki göstermektedir. Sadece bir çalışmanın ergenleri içerdiği 21 çalışmayı değerlendiren bir meta-analizde, 5-HTTLPR polimorfizmi ile sigara başlama ve sigarayı bırakma arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır.⁴⁴ Yedinci sınıf öğrencilerinin ve kardeşlerinin 5 yıl takip edildiği bir çalışmada, kardeş çiftinin erkek olması durumunda 5-HTTLPR S alelin fazla kopyasının sigara içme davranışını daha güçlü etkilediği saptanmıştır.⁴⁵

Meksikalı melezlerde 4 gen (CHRNA5, CHRNA3, NRXN1, ve HTR2A) içindeki 10 SNPler incelendiğinde, HTR2A rs6313 T aleli ile erken sigara içimi (18 yaş öncesi) ve sigara bırakma tedavisinin sonlanmasından bir ay sonraki relaps ilişkili bulunmuştur.⁴⁶ Sigara içen 94.050 kişinin yer aldığı 43 çalışmayı içeren bir meta-analizde, CHRNA5 rs16969968 risk alelinden bir tanesine sahip erken yaşta sigara içmeye başlayanların, aynı alele sahip geç yaşta başlayan içicilere göre erişkin dönemde ağır sigara içicisi (20 sigara/gün) olma olasılığı daha yüksek bulunmuştur.⁴⁷

On iki-on üç yaş 1.294 yeni sigara içicisi ergende, 24 aday gendeki 321 SNP, son 3 ay içinde içilen sigara sayısı ve beş nikotin bağımlılığı fenotipi (tolerans, tanı, çekilme semptomları, kendi kendine tedavi için nikotin kullanımı, aşerme) açısından incelendiğinde, 7 gende (ANKK1, CHRNA7, DDC, DRD2, COMT, OPRM1, DAT1) 16 SNP en az bir fenotip ile ilişkili bulunmuş ancak çoklu karşılaştırmalar için istatistiksel ayarlamalar sonrası OPRM1 ile kendi kendine tedavi ve aşermenin arasındaki ilişkilerin anlamlılığa yakın (her ikisi için p=0,076) olması dışında hiçbiri anlamlı bulunmamıştır. Belirtilen çalışmadaki on altı SNP’nin onbeşinin dopaminerjik yolaklarla ilgili olması dikkat çekicidir. Bu çalışma madde kullanan ergenlerdeki genetik çalışmalarda fenotiplere göre analizlerin önemini gösterebilir.⁴⁸

Bin beş yüz sekiz katılımcıda 13-15 ve 18 yaşında yapılan değerlendirmelerde DBH (rs77905), MAO-A (rs1801291+VNTR), DRD4 (VNTR) ve 5HT2A (rs6313) ile sigara içme durumu ve kotinin düzeyi arasında ilişki bulunamamıştır. CYP2A6’daki mutasyonlar (yavaş nikotin inaktivatörleri: CYP2A6*2, CYP2A6*4, CYP2A6*9, CYP2A6*12) nikotinin kotinine yıkımını yavaşlatır. Güncel sigara içicisi olma olasılığı, CYP2A6’nın 13-15 yaşında ve 18 yaşında düşük işlevi ile ilişkili değildir ancak bazı veriler CYP2A6’nın 18 yaşındaki düşük işlevinin daha önemli olabileceğini düşündürmektedir. CYP2A6’nın işlevinde düşüklüğün nikotin bağımlılığına daha hızlı ilerlemeye, ancak daha sonra sigara tüketiminin daha düşük olmasına neden olduğu düşünülebilir. Diğer bir ifade ile, yavaş inaktivatörler, ergenlikte içmeye başlama, daha fazla miktarda içme ve daha düşük bırakma olasılıklarını artırırken, erişkinlikte bu olasılıkları azaltmaktadır.⁴⁹ Yedinci sınıfa giden yeni içici öğrenciler üzerinde yapılan yaklaşık 30 aylık izlem sonucu %29,4’ünün tütün bağımlısı olduğu çalışmada, CYP2A6*9 veya *12 için homozigot ergenlerde risk artışı ve bağımlılık sonrası sigara içimi kısmen daha az olmakla birlikte, CYP2A6*2 veya *4 kopyalarından biri olan ergenlerde, tütün bağımlısı olma riski büyük ölçüde artmakta, ancak bağımlı olduktan sonra belirgin olarak daha az sigara içme görülmektedir.⁵⁰

On dört ve 31 yaşında elde edilen sigara içme davranışı ile CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ve TTC12-ANKK1-DRD2 gen kümelerinin değerlendirildiği bir çalışmada, en anlamlı olarak her iki yaş grubunda ağır/düzenli içicilerde CHRNA3 (rs1051730) (A) ve 14 yaşta daha belirgin olmak üzere içenlerde TTC12 (rs10502172) (G) daha yüksek bulunmuştur. Ergenlikte, CHRNA3-rs1051730 veya TTC12-rs10502172’deki 3-4 riskli alelin taşıyıcılarının düzenli sigara içimi riski 3 kat daha fazladır. Ergenlikte sigara içme davranışları açısından cinsiyetler arası fark bulunamamıştır. Özetle, TTC12-ANKK1-DRD2s içme davranışını özellikle ergenlikte etkiliyor ve bu etkiyi kısmen madde-arama davranışını teşvik eden kişilik özellikleri aracılığıyla yapıyor, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ise daha çok sürekli sigara kullanımını ve orta erişkinlikte ağır içiciye geçişi sağlıyor gibi görünmektedir.⁵¹

Yetişkin sigara içenlerde GWAS’de keşfedilen genetik faktörlerin sigara kullanımının çocukluktan yetişkinliğe ilerlemesi ile ilişkili olup olmadığını belirlemeye çalışan bir GPS çalışması, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ve CYP2A6 gen kümelerinin çoklu varyantlarının sigara içimi ile ilgisiz olduğunu, ancak daha yüksek GPS’li ergenlerin günlük sigara içmeye dönüşme, başlangıçtan ağır kullanıma kadar daha hızlı ilerleme, süreğen ağır kullanıcı olma, bağımlılık geliştirme ve başarısız bırakma girişimlerine sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu bildirmiştir.⁵² GPS, 20 ve 24 yaşlarında günlük sigara kullanımı ile ilişkili iken ergenlikte ilişkili bulunmamıştır.⁵³ CHRNB2 (rs2072658), hem nikotin hem de alkole ilk kullanımda artmış öznel tepki ile ilişkilidir. Benzer şekilde, CHRNB2 (rs2072660) T alelini taşıyan gençlerin, C aleli olanlara kıyasla ilk tütün kullanımından kısa bir süre sonra baş dönmesi veya mide bulantısı bildirme olasılığı daha düşüktür.⁴

Çevresel koşulların genetik etkideki rolüne odaklanan bir çalışmada, sigaraya başlamada okullar arası farklılık yok iken, günlük sigara içiminde en popüler öğrencilerin sigara içicisi olduğu okullarda en yüksek, öğrencilerin çoğunun beyaz ırktan olduğu okullarda en düşük bulunmuştur.⁵⁴

Psikososyal stresin, ergenler arasında madde bağımlılığı için önemli bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Güncel görüşler DNA metilasyonu gibi epigenetik süreçlerin bu ilişkiye aracılık edebileceğini öne sürmektedir. Farklı metillenmiş bölgelerin ergen popülasyonunda psikososyal stres ile ilişkili olup olmadığını araştırmak için 14 yaşındaki 1287 ergende genom çapında bir metilasyon analizi gerçekleştirilen Avrupa IMAGEN çalışmasında, prostat, beyin ve karaciğerde eksprese edilen ve DRD2, OPRM gibi madde ile ilişkili genlerle de ilişkili olan epitelyal spesifik transkripsiyon faktörü (SPDEF) G taşıyıcılarında, AA homozigot ergenlere göre olumsuz yaşam olayları ve yaşam boyu sigara kullanımı arasında bir ilişki bulunmamıştır. Ancak aynı genin metilasyon düzeyleri ile yaşam boyu sigara içme arasında anlamlı olarak ilişki bulunmuştur.⁵⁵

Çalışmalar, özetle, ergenlikte sigaraya başlamada DRD2, DRD4, HTR2A, CYP2A6, ilk sigara alımından sonraki daha düşük ya da daha yüksek öznel tepki vermede CHRNB2, sigaranın devamı ve düzenli hale gelmesinde DRD2 ve DAT1, sigarayı daha zor bırakmada DRD2, DRD4 ve DAT1, bırakma sonrası nükste HTR2A, erken yaşta içmeye başlayanlarda erişkin dönemde daha ağır içici olmada CHRNA5 genlerinin etkisi olabileceğini, DRD3’ün sigara başlama ve düzenli kullanıma karşı koruyucu olabileceğini ve CYP2A6’nın bağımlılık sonrası daha az sigara içimine yol açabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, TTC12-ANKK1-DRD2 içme davranışını özellikle ergenlikte etkiliyor ve bu etkiyi kısmen madde-arama davranışını teşvik eden kişilik özellikleri aracılığıyla yapıyor, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ise daha çok sürekli sigara kullanımını ve orta erişkinlikte ağır içiciye geçişi sağlıyor gibi görünmektedir. Sigara içen yetişkinlerin GWAS çalışmalarında keşfedilen genetik faktörler ele alındığında, daha yüksek GPS’li ergenlerde sigara kullanım evrelerine geçişin daha hızlı, bırakmanın daha zor olduğu düşünülmektedir. Epigenetik olarak da, SPDEF geninde metilasyon düzeyi arttıkça yaşam boyu sigara içmenin artması olasıdır.

Alkol Kullanım Bozukluğu

Ergenlerin üçte ikisinde yaşam boyu alkol deneyimi olabilir, kötüye kullanım 1/4’ünde görülürken, tıkınırcasına içmek gençlerin bir kısmı için baskın bir kalıptır.⁵⁶ Ergenlik döneminde çevresel etki, genetik etkiye göre, daha sonraki dönemlerde alkol problemleri geliştirme riski üzerinde daha önemli bir rol oynamaktadır.¹⁶ Bir ikiz çalışmasında alkol kullanımına başlamada genetik faktörlere (yaklaşık %26,0) kıyasla çevresel etkilerin (yaklaşık %65,0) daha belirgin olduğu, buna karşın sorunlu kullanıma ilerlemedeki varyansın yaklaşık üçte birinin (%35,0) genetik faktörlere, yaklaşık yarısının ise (%47,0) çevresel faktörlere bağlı olduğu bildirilmiştir.⁵⁷

AKB riski için çok sayıda genetik varyant tanımlanmış olup, çoğunun risk üzerinde çok küçük bir etkisi vardır. AKB ile ilgili en iyi çalışılmış ve AKB riski için en güçlü genetik faktörler, alkolü asetaldehite okside eden alkol dehidrojenaz (ADH) ve asetaldehiti asetata oksitleyen aldehid dehidrojenazı (ALDH) kodlayan genlerdir.⁵⁸ Sınıf I olarak adlandırılan ADH1A, ADH1B ve ADH1C, birbirine aminoasit yapısı olarak %90,0’dan daha fazla benzer ve etanolün karaciğerdeki oksidasyonunun çoğundan sorumludur. Diğer ADH’ler ise fazla alkol alımında aktive olmakta ve karaciğer dışı dokularda da oksidasyona önemli katkı sağlamaktadır. ADH1B’nin okside etme hızı, yüksekten düşüğe sırasıyla 1B*3 (1B*1’e göre 60 kat), 1B*2 ve 1B*1 şeklindedir. ADH1B*3 ise düşük etanol konsantrasyonlarında ADH1B*1 alelinden daha yavaş, yüksek etanol konsantrasyonlarında on kattan daha fazla hızlıdır. ADH1C*1, ADH1C*2’den yaklaşık iki kat daha aktiftir.⁵⁹ Yüksek aktiviteli ADH ve/veya düşük aktiviteli ALDH alelleri, alkol kullanırken asetaldehit birikimi sonucu kızarma, bulantı ve baş ağrısı yapmakta, kısmen daha düşük pozitif içme beklentisi oluşturmakta ve bu yolla AKB’ye karşı genel olarak koruyucu rol üstlenmektedirler.⁵⁸ Özellikle ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*1 ve ALDH2*2 alelleri, AKB gelişme olasılığını ve ortalama alkol alımı düzeyini azaltmaktadır.⁵⁹ Bu alellerin sıklığı etnik gruplar arasında farklılık göstermektedir. ADH1B*2 kuzeydoğu Asyalılarda sıktır ve bazen de beyaz ırktan bireylerde saptanabilmektedir. ADH1B*3 ağırlıklı olarak Afrika kökenli insanlarda, ADH1C*1 özellikle Asyalılarda, ve ALDH2*2 neredeyse sadece kuzeydoğu Asyalılarda bulunur.^58-60 Bu aleller, AKB riskini tek başına etkilemekten ziyade, diğer alkol metabolizması genleri ya da çevresel faktörler (gelişimsel evre, etnik köken, ASD, davranışsal kontrol düzeyi, kültür, aile çevresi, çocukluk çağı sorunları) ile etkileşerek riski etkilemektedir.⁶¹ Doğu Asyalılarda ADH1B, ADH1C ve ALDH2’nin AKB ile ilişkisinin inceleyen bir meta-analizde, her üçünün ilişkili olduğu, ADH1B ve ALDH2’nin koruyucu etkisinin ergenlikten erken/orta erişkinliğe doğru yaşla birlikte arttığı bulunmuştur.⁶²

Ergenlerde yapılan çalışmalara bakıldığında ADH1B varyantının ergen alkol bağımlılığına karşı koruyucu etkisinin bulunduğu ancak, 12-17 yaş arası alkol içen arkadaşın bulunmasının bu varyantın koruyucu etkisini azalttığı bildirilmiştir.⁶³ Ayrıca, ADH1B alellerinin hem ilk entoksikasyon yaşı ve hem de DSM-5 AKB semptomlarının ilk görülme yaşı ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Alkol kullanımındaki artış, erken ergenlik döneminde (11-14 yaş) orta ergenlik dönemine (14-17 yaş) göre daha yüksektir. Üç ADH geni (ADH1B, ADH1C, ADH4) değerlendirildiğinde, erken ergenlik döneminde alkol kullanımı, ADH1B gen varyansı ile pozitif, ADH1C gen varyansı ile negatif ilişkili, ADH4 ile ilişkisiz bulunmuştur. Orta ergenlik dönemi alkol kullanımı ile ADH1B, ADH1C, ADH4 genleri ile arasında ilişki bulunamamıştır. Müdahale alan ergenlerde erken ve orta dönem alkol alımı ile ADH1B, ADH1C, ADH4 genleri arasında ilişki bulunamamıştır. Dahası, ADH1C’ye sahip ergenlerde müdahale sonrası alkol kullanımı neredeyse tamamen kesilmektedir. Sayılan bulgular, müdahalenin genlerin alkol kullanımı üzerindeki etkisini azaltabileceği, ayrıca ADH1C’nin alkol kullanım problemlerine daha geç dönemlerde yol açıyor olabileceğini düşündürmektedir.⁶⁴

On-on iki yaşından önce alkol alan 496 çocukta yapılan bir çalışmada, ADH1B hızlı genotipi (rs1229984) ve ALDH2 yavaş genotipinin (rs671) ergenlik öncesi ve erken ergenlik dönemlerinde koruyucu etkisinin olduğu bildirilmiştir. Ayarlanmış odds oranları (aOR), ADH1B hızlı genotipinde sporadik içenler için 0,46, ve ALDH2 yavaş genotipinde sporadik içenler için 0,47 ve devam eden içiciler için 0,42 bulunmuştur. Sosyal ağlarda aracı/köprü pozisyonunda olan çocuklarda sporadik içici olma olasılığı 4,15 kat, devam eden içici olma 3,16 kat artmaktadır. Bulgular, pubertal gelişimin ve alkolü metabolize eden genlerin, alkol deneyimi olan çocuklar arasında daha sonraki alkol kullanımları üzerindeki olası koruyucu etkisi ve erken yaştaki sosyal ağın alkol kullanımına potansiyel bağımsız katkısı olabileceğini göstermektedir.⁶⁵ Çinli ergenlerde, 3 dışa yönelim (agresyon, suça yönelim, dikkat problemleri) ve 2 içe yönelim (depresyon, anksiyete) sorun kümesi alkol kullanımı ile pozitif ilişkili iken, ALDH2*1/ALDH2*1 homozigot olanların, ALDH2*2/ALDH2*2 homozigot veya ALDH2*1/ALDH2*2 heterozigotlara göre daha agresif olduğu ve daha fazla dikkat sorunları yaşadığı, dolayısıyla ergenlerde agresyon ve dikkat sorunlarının alkol kullanım riskini artırabileceği bildirilmiştir.⁶⁶ Ayrıca, en az bir maternal ADH1B*3 alelinin varlığı, bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde alkol teratojenisitesine karşı koruyucu bir etki sağlamaktadır. Bu koruyucu etkinin, bu alelin çocuktaki varlığı ile ilişkili olmadığı ancak ergenlerde en az bir ADH1B*3 aleli varlığında doğum öncesi alkol maruziyetine bağlı yan etkilerin görülmediği bildirilmektedir. ADH1B*3 aleli olmayan ergenlerde, doğum öncesi alkol maruziyeti ile dikkat, hiperaktivite, saldırganlık, suçluluk, ve dışa yönelim sorunlarının ilişkili olduğu ancak diğer değişkenler kontrol edildiğinde bu ilişkinin kaybolduğu saptanmıştır. Bu durum, ADH1B*3 varyantının anneye verdiği daha hızlı alkol metabolizmasına ikincil olarak her içimde fetusta maruz kalınan kan alkol konsantrasyonunun azalması ile ilişkili olabilir.⁶⁰

Dopamin sistemi, ödül, aşerme ve bağımlılığın nörobiyolojik temellerinde önemli bir rol oynar. Dopamin reseptör yanıtını körelten ve dopamin metabolizmasını azaltan genotipler, MKB ile ilişkilidir. Dopamin sistemi ve ergen alkol kullanımı ilişkisinde en fazla çalışılanlar DRD2, DRD4 ve DAT polimorfizmleridir.⁶⁷

DRD2 geninin ergen alkol kullanımı üzerine olan etkisi üzerine çelişkili bulgular bildirilmiştir.⁶⁷ DRD2 TaqIA1 polimorfizmi ile alkol kullanımı, şiddeti ve bozukluğu arasında doğrudan bir ilişki yok iken, bu alele sahip ergenlerin olmayanlara göre ihmalkar ebeveynler varlığında zamanla alkol tüketimlerini artırdıkları, aynı zamanda bu alele sahip ergenlerin ebeveyn tutumuna (örneğin; reddedici, aşırı korumacı, ve duygusal sıcaklık gösteren) ya da ebeveynlerin alkolle ilişkili sınır koymalarına duyarsız oldukları bildirilmiştir.⁶⁸ DRD2 Taq1 rs18004987 ile yapılan çalışmalar, DRD2 genotipi ile ebeveyn süpervizyonu ve ebeveynle ilişkinin özellikle erken ve orta ergenliğe sınırlı kısa dönem etkilerinin olduğuna işaret etmektedir.⁶⁷

DRD4, biliş ve emosyonun yer aldığı limbik ve prefrontal alanlarda yüksek oranda eksprese edilmekte ve madde duyarlılığı ve dışa yönelim davranışını düzenlemektedir. DRD4 ekzon 3’te 48. baz çiftindeki değişikliğin insanlarda 2-11 kopyası (en sık 4 tekrarlı sonra 7 tekrarlı) bulunabilmekte, 7 tekrarlı (uzun) aleli hücre içi dopaminin etkinliğini azaltmakta ve dolayısıyla madde ipuçlarına isteği artırmakta, daha fazla madde alımına ve davranışsal sorunlara yol açmaktadır.⁶⁹ Aile çevresi ele alındığında, DRD4 genotipi varlığında ebeveynlik orta ergenlikten genç erişkinliğe kadar alkol alımını değiştirmemektedir.⁶⁹ DRD4 genotipinin yaşam boyu alkol kullanımı üzerinde temel etkisi olmadığı, DRD4 genotipi uzun alel ya da homozigot kısa alelinin ergenlerin alkol kullanmaya başlamasına bir etkisinin olmadığı, DRD4 7 tekrarlı alelini taşıyan ergenlerde, taşımayanlara göre, antisosyal akran baskısı varlığında yaşam boyu artmış alkol kullanımı olduğu, daha yüksek akran alkol alımı algısı ve akran alkol alımı onayı varlığında daha sık alkol alımı olduğu saptanmıştır. Aynı zamanda, DRD4 uzun alel genotipinin, arkadaşların alkol kullanımı varlığında, 17 ve 23 yaşlarındaki içme miktarı ve ağır içim (son 6 ay içinde 6 veya daha fazla alkol alımı) üzerindeki etkisini değiştirmediği DRD4 uzun alel ya da homozigot kısa alelinin akran içme özellikleri ile ergenlerin alkol miktarı arasındaki ilişkiye 13 ila 17 yaşları arasında bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.^68-72 DRD4’ün cinsiyet üzerine etkisine bakıldığında, ortalama 15 yaşındaki 303 ergenin olduğu bir çalışmada, DRD4 7 tekrarlı aleli taşıyan erkek ergenlerde taşımayanlara göre her seferinde maksimum alkol kullanımı ve yaşam boyu ağır içme oranlarının daha fazla olduğu, yüksek yenilik arayışı özelliği varlığında her iki cinsiyette alkol kullanımının arttığı ve erkek ergenlerde DRD4 7 tekrarlı aleli ile ağır içme ilişkisine yenilik arayışının aracılık ettiği bulunmuştur.⁷³

Dopamin taşıyıcısı (DAT1/SLC6A3), 3′ okunmayan bölgesinde (3′ UTR) 40. baz çiftinde 3-16 arası sayıda kopyaları (en sık 10 tekrarlı sonra 9 tekrarlı alel) yer alabilmektedir. Bir meta-analizde, iki DAT genotipi (10 tekrarlı ve 9 tekrarlı alel) arasında, striatumda DAT işlevselliği açısından, sağlıklı ya da ruhsal bozukluğu olan bireylerde anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.⁷³ DAT1 10-tekrarlı aleli, kızlarda daha az alkol kullanımı ile ilişkili iken, babanın alkol kullanımı varlığında erkek ergenlerde ciddi alkol problemlerinin ortaya çıkma riskini artırmaktadır. DAT1 10-tekrarlı aleli, özellikle iki kopyası olan kız ergenlerin strese maruziyetle alkol kullanım riskleri artmakta ancak strese maruz kalmadıklarında bu risk görülmemektedir. DAT1 10-tekrarlı alelinin çevresel faktörlere duyarlılığı artırdığı düşünülmektedir. DAT1 9-tekrarlı aleli ile kız ergenlerde ciddi alkol problemleri daha sık bildirilmiştir.⁷⁴

Serotonin, motivasyon ve aşırı madde isteğini düzenlemektedir ve düzeyinin azalması ile madde alımı artışının ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Çevresel faktörler, erken, orta ve geç ergenlikteki etkilerini 5-HTTLPR SLC6A4 VNTR polimorfizmleri aracılığıyla gösterebilir ancak kısa (düşük aktiviteli) ya da uzun (yüksek aktiviteli) alelin alkol kullanım riski ile ilişkisi üzerine bulgular tutarsızdır.⁶⁷ On yaşındayken fiziksel/cinsel/duygusal istismar öyküsü olan erken ergenlerden 5-HTTLPR kısa aleli taşıyanların daha erken alkol alımına başladığı bulunmuştur.⁷⁵

On iki yaşındayken şiddetli aile içi çatışmalara maruz kalmış İngiliz ve Amerikalı orta ergenlerden 5-HTTLPR kısa veya düşük aktivite aleli taşıyanların alkol alım riskleri artabilir. Amerikalı ergenlerde zaman içinde alkol kötüye kullanımında değişiklikte gen-çevre etkileşimi de bildirilmiştir.⁷⁶ Orta ve geç ergenlik döneminde zayıf aile ilişkileri varlığında, 5-HTTLPR taşıyan bir uzun ve bir kısa alel taşıyan ergenlerde 12 ve 15 yaşlarında kesitsel olarak alkol alımı ve alkol etkisinde olma olasılığı iki bağımsız örnekte daha yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada, 5-HTTLPR genotipinin bağımsız olarak alkol tüketimini öngördüğü bildirilmiştir.⁷⁷ Ergenlerde, 5HTTLPR kısa alelinin alkol ve sigara içme davranışı üzerindeki etkisi anlamlı olsa da düşüktür, yine de 5HTTLPR kısa aleline sahip ergenlerin akranlarının alkol ve sigara içme davranışlarına uyum gösterme olasılığı daha yüksektir ve bu etkileşim kısa alel sayısı arttıkça artmaktadır. SS genotipine sahip ergenlerde alkol tüketimi, LL genotipine göre alkol alan akran çevresi yokken daha düşük, bu çevrenin varlığında ise daha yüksektir.⁷⁸ Bu sonuçlar, 5HTTLPR kısa aleli olanların sosyal çevrelerinden daha güçlü etkilendiğini düşündürmektedir. Dahası, 5HTTLPR kısa aleli alkol etkilerine dirençle ilişkilidir ve bu nedenle MKB riskini artırabilir.⁷⁹ Bir meta-analize göre, alkol bağımlılığı tanısı alma riski, cinsiyet ve etnik kökenden bağımsız bir şekilde, iki kısa alele sahip olma ile daha fazla olmak üzere, en az bir 5HTTLPR kısa aleline sahip olma durumunda hafif ama anlamlı derecede artmaktadır.⁸⁰ Alkol kullanımında DRD4 ve 5-HTTLPR polimorfizmleri arasındaki etkileşime bakıldığında, DRD4 7 tekrarlı aleli olmayan ve 5-HTTLPR’nin uzun aleli homozigot olan 15 yaş kız ergenlerde alkol tüketiminin daha fazla olduğu saptanmıştır.⁸¹

Monoamin oksidaz (MAO) enzimleri, monoamin nörotransmiterlerin (dopamin, serotonin ve norepinefrin) yıkımında rolalır. Ergenlerde MAO-A genotipinin düşük aktiviteli alelinin stresli yaşam olayları karşısında madde kullanımına yatkınlık oluşturduğu düşünülmektedir. MAO-A geninin X kromozomunda yer alması, sonuçlarda cinsiyet farkı olasılığını artırmaktadır. MAO-A geninin düşük aktiviteli alelinin, yüksek aktiviteli alele göre stresli deneyimlere maruz kalındığında erkek ergenlerde madde kullanımına başlama olasılığını artırırken kızlarda artırmadığı bulunmuştur.²⁹ MAO-A kısa aleli taşıyan İsveçli erkek ergenlerde, taşımayanlara göre, fiziksel/duygusal kötü muamele ve kötü aile ilişkileri varlığında sorunlu alkol kullanımı riski artmaktadır.⁸² MAO-A uzun aleli taşıyan İsveçli kız ergenlerin kötü aile ilişkileri varlığında alkol alımına bağlı olumsuz sonuçlar ve artmış AKB semptomları gösterme riskleri artmaktadır. Aynı çalışmada, fiziksel/duygusal kötü muameleye ve kötü aile ilişkilerine maruz kaldıklarında, trombosit MAO-B aktivitesi düşük kız ergenlerin, MAO-B aktivitesi orta ve yüksek olanlara göre alkole bağlı daha olumsuz sonuçlar yaşadığı ve daha fazla AKB semptomları gösterdiği bildirilmiştir.⁸³

Monoamin işlevini etkileyen genlerin ortak dizi varyantlarının madde kullanım sorunlarını etkileyebileceği ileri sürülmüştür. DRD2, DRD4, DAT1, 5-HTT ve MAO-A gen polimorfizmleri ile alkol tüketimi arasındaki ilişki genç erişkinlik döneminde ergenlik dönemine göre daha güçlü bulunmuştur. Genç erişkinlerde, beş genin tümü daha sık alkol tüketimi ile ilişkili ve genotip etkisi %7,0-20,0 arasında iken bu ilişki ve etki ergenlerde saptanmamıştır.⁸⁴

Opioid reseptörleri, bağımlılığa giden yolda merkezi rol üstlenirler. Yüksek seviyelerde opioid nörotransmisyonu, ödüllendirici etkilere karşı yüksek duyarlılık ile ilişkilendirilmiştir.⁶⁷ µ-opiod reseptor (OPRM1) geni, alkol tüketiminde pekiştirici etki yapmaktadır. OPRM1 A118G (rs1799971), alkolün etkilerine duyarlılığı artırarak ergenlikte erken başlangıçlı alkol-ilişkili problemlerin gelişimine yol açmaktadır.⁸⁵ OPRM1 (rs1799971) G aleli, alkolün birim miktar başına pekiştirici sonuçlarını etkileyebilir. Bu aleli taşıyan ergenlerin daha çok alkol kullandıkları, birim miktar başına öznel entoksikasyon, uyarılma, sedasyon, zevk deneyimlerini daha şiddetli yaşadıkları saptanmıştır.⁸⁶ Dolayısıyla OPRM1 G aleli, ergenlerde ağır alkol alımı ile ancak alkol alımı üzerinde yüksek ebeveyn kontrolü varlığında daha az içme eğilimi ile ilişkilidir. Alkol kötüye kullanımı olan ergenlerde, olmayanlara göre OPRM1 (rs1799971) A118G polimorfizmi daha fazla görülmekte ve bu alele sahip ergenlerde alkol kullanım sorunları daha erken başlamaktadır. OPRM1 G alelini taşıyan erken ile geç ergenlerin, düşük ebeveyn süpervizyonu varlığında riskli alkol alımı bildirdikleri gösterilmiştir.⁶⁷ OPRM1 G aleli taşıyan orta ergenler akran madde kullanım özelliklerinden daha çok etkilenir ve daha riskli alkol kullanım örüntüleri gösterir.⁸⁵

Bazı çalışmalar, GABRA2, GABRG3, ve muskarinik kolinerjik reseptör M2 (CHRM2) ile ergenlikte AKB arasında ilişki bildirirken, bazıları GABRA2 (rs279871 veya rs279858) polimorfizmleri ile ergen alkol bağımlılığı arasında direkt ilişki olmadığını bildirmiştir.^87-89 GABRA2’nin parasal bir ödül görevi sırasında nukleus akumbens (NAcc) aktivasyonu üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışmada, GABRA2 G alelini taşıyanların özellikle ergenlik döneminde daha fazla NAcc aktivasyonu gösterdiği, NAcc aktivasyonunun GABRA2’nin daha sonraki alkol problemleri üzerindeki etkisine aracılık ettiği bildirilmiştir.⁹⁰ GWAS ise, GABA taşıyıcı 1 (SLC6A1) (rs11710497, rs6778281) ve LOC100129340 (mitofusin-1-benzeri) (rs7031417, rs17053864, rs7019589) genleri ile ergen alkol tüketimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır.⁹¹ Müdahale içeren çalışmalara bakıldığında, 11 yaşında önleyici bir programa katılan erken ergenlerden GABRA2 rs270945 TT taşıyıcıların, taşıyıcı olmayanlara göre 12 ila 18 yaş arasında daha nadir alkol aldıkları ve daha az entoksikasyon bildirdikleri saptanmıştır.⁹²

On bir ve on altı yaşında iken değerlendirilen ve iki yıl izlenen 900 ergeni içeren bir çalışmada, cinsiyet ve sosyoekonomik durumun etkisinden bağımsız olarak dopaminerjik [DRD2 (rs6279, rs6277, rs6275), DRD4 (7 veya daha fazla tekrarlı), ANKK1 (Ankyrin Repeat and Kinase Domain Containing 1) (rs1711539, rs4938015, rs7118900, rs11604671), TaqI (rs1800497)] ve GABAerjik [GABRG1 (rs497565, rs1497571) ve GABRA2 (rs567926, rs534459, rs529826, rs279858)] risk alellerini taşıyanlarda iki yılda alkol kullanımının daha hızlı arttığı ve ağır içme dönemlerinin (bir ortamda 4 veya daha fazla içecek) daha sık bildirildiği saptanmıştır. Bu çocuklardan ebeveynlik becerilerini hedefleyen aile alkol önleme programındakilerde özellikle GABRG1, GABRA2 ve DRD2 risk alelleri olanlarda kontrol grubuna göre alkol alımı artış hızı düşmekte ve riskli gen lokus sayısı arttıkça önleme tedavisine daha iyi yanıt verilmektedir. DRD4 ve ANKK1 risk alellerinin varlığı ya da yokluğu, erken ve orta ergenlikteki önleme programının etkisini değiştirmemektedir. Sonuçlar, bu genlerin çevresel faktörlere farklılaşmış bir duyarlılık yarattığını düşündürmektedir.⁹³

Alkol kullanımında diğer önemli konu, genetik yapı, stres ve stres sistemlerinin önemli düzenleyicisi glukokortikoidler arasındaki ilişkidir. Kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin rs1876831 C/C genotipine sahip 15 yaş ergenlerde, T alelini taşıyanlara göre, son 3 yılda stresli ya da olumsuz yaşam olayları varlığında her seferinde daha yüksek miktarda alkol alımı ve daha fazla oranda yaşam boyu ağır içim bildirilmiştir. Aynı çalışmada CRHR1 rs242938 polimorfizmi olan ergenlerde, stresli yaşam olayları ile düzenli alkol kullanımı ilişkisi bulunmamıştır.⁹⁴ Başka bir çalışmada, CRHR1 G aleli için homozigot ergenlerde, A alel taşıyıcılarına göre, olumsuz duygusal sözcük görevi sırasında sağ ventrolateral prefrontal korteks (rVLPFC) katılımı daha fazla ve dolayısıyla olumsuz duygusallık seviyeleri daha düşük bulunmuştur.⁹⁵ Bu yolak, sadece çocukluk çağı stres öyküsü olmayanlar için anlamlı olarak saptanmıştır. Dolayısıyla CRHR1 G aleli, stres varlığında sorunlu alkol kullanım riskini artırabilir. Afrikalı-Amerikalı ergenler, 15 yaşında daha yüksek stresli yaşam olaylarına maruz kaldıklarında, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRH-BP) rs1715749 CC genotipi olanların alkol kullanımı ve kötüye kullanımı (ağır içme bir ortamda 5 veya daha fazla içecek olarak tanımlandı) oranları, CT veya TT genotiplerine göre daha yüksek bulunmuştur.⁹⁶

CRH, dopamin salgısını inhibe eden ve primer olarak beyinde eksprese edilen potasyum kanalı olan KCNJ6 GIRK2’nin etkisini artırmaktadır. KCNJ6’nın promoter bölgesindeki bir SNP (rs2836016), erişkin alkol bağımlılığı ile ilişkili iken, 19 yaşındaki ergenlerden anne karnında yüksek strese maruz kalanlarda alkol bağımlılığı semptomlarında anlamlı artışa sebep olmaktadır.⁹⁷

Glukokortikoid reseptör (GR) geninin (NR3C1) birkaç polimorfizmi, 14 yaşında alkol alımı ya da entoksikasyon ile ilişkilendirilmiştir. En güçlü ilişki kızlarda gözlenmiş, çoklu analiz düzeltmeleri sonrası sadece rs244465 anlamlı olarak bulunmuştur. GR’nin 14 yaşındaki ergenlerde alkole başlamada modülatör ve bir polimorfizminin bağımlılığa yatkınlığa katkı sunabileceği düşünülmektedir.⁹⁸ Ayrıca, ergenlerde tıkınırcasına içme (5 ve üzeri alım) için yapılan davranışçı tedavi sonucunda ortaokul ve lise döneminde daha az tıkınırcasına içme ile sadece NR3C1 rs1255166 C aleli ilişkili iken, dokuz SNP (rs1048672, rs17209258, rs10482682, rs852980, rs2918418, rs2963149, rs4128428, rs131228, rs131228, rs131228, rs13182800) ilişkili bulunmamıştır. Bu bulgu sadece Afrikalı Amerikalılar için geçerli olabilir.⁹⁹

Sirkadiyen ritm genlerinde mutasyon olanlarda, erken dönemdeki stresli yaşam olayları (daha fazla çocukluk travması, doğum öncesi ebeveynlerinde çok sayıda stresli olay, son dört yılda ciddi stresli yaşam olayları) geçiren 19 yaşındaki ergenlerde sorunlu alkol kullanım gelişimi, sık ağır alkol alımı, veya alkol bağımlılığı belirti şiddeti için risk artabilir.⁶⁷

OXTR geni sosyal biliş ve sosyal davranışın düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Bir çalışmada düşük OXTR genetik riski müdahale grubunda daha az madde kullanan arkadaşlarla ilişkide olma ile bağlantılı bulunmuş iken kontrol grubunda bu geçerli bulunmamıştır. Fakat daha fazla madde kullanımı olan arkadaşa sahip olmak OXTR genetik riski ve müdahale koşullarından bağımsız olarak ergenlerde alkol kullanımını için ön gördürücü olduğu bildirilmiştir. Bulgular, OXTR varyasyonunun etkilerinin, akran etkisinden daha çok akran seçimi açısından ortaya çıktığını düşündürmektedir.¹⁰⁰

Alkol kullanımında, gen ve çevre ilişkisinin epigenetik boyutu açısından bakıldığında, ergenlerde son yıllarda SWI/SNF kromatin yeniden modelleme kompleksi ve epitelyal SPDEF karşımıza çıkmaktadır.^101,102

Özetle, karışık bulgular olmasına rağmen sonuçlar, yüksek aktiviteli ADH (özellikle ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*1, ADH1B rs1229984) ve/veya düşük aktiviteli ALDH alelleri (özellikle ALDH2*2 alelleri, rs671), ergenlik öncesi dönemden itibaren alkol alımına ve AKB gelişimine karşı koruyucu olabileceğini, bu koruyucu etkinin alkol metabolizması genlerinin birbiriyle ya da çevresel faktörler ile etkileşerek gerçekleşebileceğini, hatta en az bir maternal ADH1B*3 alelinin varlığının da bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde alkol teratojenisitesine karşı koruyucu bir etki sağlayabileceğini, DRD2, DRD4, MAO A, COMT, GABRA2, CRHR1, CRH-BP, NR3C1 polimorfizmlerinin ergen alkol kullanım sorunları ile doğrudan ilişkisinin olmayabileceğini, DAT1 10-tekrarlı alelinin kız ergenlerde daha az, DAT1 9-tekrarlı alelinin kız ergenlerde daha fazla alkol problemlerine yol açabileceğini, 5HTTLPR kısa (düşük aktiviteli) alelinin az da olsa alkol kullanım sorunları yapabileceğini, OPRM1 A118G (rs1799971) polimorfizminin ergenlikte erken başlangıçlı alkol kullanımı ve sorunlarının gelişimine yol açabileceğini, ANKK1’in bağımlılığa duyarlılıkla ilişkili olabileceğini, SWI/SNF kromatin yeniden modelleme kompleksinin ergenlerde alkol/madde kullanım bozukluğu ve alkol kullanımı ile ilişkili olabileceğini, COMT polimorfizmlerinin çocuk ve ergenlerde çevresel faktörlere duyarlılık ile ilişkili olmayabileceğini, alkol ile ilişkili çevresel koşullar altında DRD2 TaqIA1 polimorfizmi, DRD4 7 tekrarlı alelini, stres koşulları altında 5HTTLPR kısa (düşük aktiviteli) alelini, MAO A kısa (düşük aktiviteli) alelini, OPRM1 A alelini, CRHR1 geni polimorfizmlerini, CRH-BP rs1715749 CC polimorfizmini, sirkadiyen ritm gen mutasyonu, SPDEF) G aleli taşıyan ergenlerde (MAO A için özellikle erkekler) alkol kullanım sorunları gelişme riski artabileceğini, DAT1 10-tekrarlı alelinin özellikle kızlarda çevresel faktörlere duyarlılığı artırabileceğini, 5HTTLPR kısa aleli olanların sosyal çevrelerinden daha güçlü etkilenebileceğini, önleme çalışmalarında DRD2 (rs6279, rs6277, rs6275), GABRA2 (rs567926, rs534459, rs529826, rs279858) ve GABRG1 (rs497565, rs1497571) alellerinin daha iyi yanıt verebileceğini, müdahale çalışmalarında ise GABRA2 rs270945 TT taşıyıcılarının daha iyi yanıt verebileceğini düşündürmektedir.

Esrar Kullanım Bozukluğu

Ayda en az dört kez düzenli esrar kullanan 15-18 yaş ergenlerde, DRD2 TaqIA polimorfizmi ve DRD4 7 tekrarlı polimorfizmi ile düzenli esrar kullanımı arasında doğrudan bir ilişki olmadığı, aynı zamanda bu risk belirleyicilerini taşıyanların 10-12 yaş arasındaki sorunlu ebeveyn tutumlarına daha duyarlı olmadıkları bildirilmiştir.¹⁰³ Benzer şekilde, Otten ve ark.¹⁰⁴, ergen esrar kullanımında DRD4 alelinin ya da ebeveyn izleminin önemli bir etkisini bulamamıştır. Bununla birlikte, dört yıllık takipte, düşük düzeyde ebeveyn izlenimi ile birlikte DRD4’ün 7 tekrarlı aleli olan ergenlerin yaşam boyu esrar kullanımı ve esrar kullanım sıklığında artış olduğu, yüksek düzeyde ebeveyn izlemi ile birlikte, 7 tekrarlı aleli olan ergenlerin yaşam boyu esrar kullanımı gösterme olasılıklarının daha düşük olduğu gösterilmiştir.¹⁰⁵ MAO A geninin düşük aktiviteli aleline sahip erkek ergenlerde, yüksek aktiviteli alele sahip olanlara göre daha stresli deneyimlere maruz kalındığında kız ergenlerde esrar kullanımını tetiklediği, erkek ergenlerde esrar kullanımının arttığı bulunmuştur. Ergenlerde COMT Met/Met genotipine ve yüksek membrana bağlı COMT promoter metilasyon oranlarına sahip ergenlerin, Val/Val veya Val/Met genotipine sahip ergenlere göre esrar kullanma olasılığının daha düşük olduğu bulunmuştur.¹⁰⁶

Bir GWAS çalışmaları meta-analizinde, ilk esrar kullanım yaşı için genetik, paylaşılmış ve paylaşılmamış çevresel etkiler sırasıyla %38,0, %39,0 ve %22,0 bulunmuştur.¹⁰⁷ Ayrıca, kalsiyum-taşıyıcı ATPaz geni (ATP2C2) rs1574587 polimorfizmi ile ilk esrar kullanım yaşının ilişkili olabileceği gösterilmiştir.¹⁰⁷ SNP’lerin toplu olarak kullanıldığı bir GCTA çalışmasında ise, esrar kullanımına başlama varyansı %25,0 bulunmuştur.¹⁰⁸ Bir davranış bozukluğu GPS’sinde yüksek puan alan ve dezavantajlı mahallelerde yaşayan Afrikalı Amerikalı gençlerin, düşük GPS’li olanlara kıyasla esrar kullanım bozukluğu kriterlerini karşılama olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir.¹⁰⁹ Esrar kullanımı poligenik risk skoru (PRS), 12-30 yaş arası esrar kullanım gidişi [yok/düşük (n=844), orta (n=137) ve yüksek (n=186) kullanım] ve 12-17 yaş arası algılanan akran esrar kullanımı ilişkisini inceleyen bir çalışmada, arkadaşlarının çoğu ya da tamamının esrar kullandığını bildirenlerde PRS skoru daha yüksek, izlemde de kullanım sıklığı artışı ile esrar kullanımına genetik eğilim ilişkili bulunmuştur.¹¹⁰

Esrar kullanımının diğer önemli bir yanı, genetik açıdan psikotik bozukluklar ile ilişkisidir.¹¹¹ Ebeveyn ve ergen bildirimlerini değerlendiren 16 yaşındaki 4830 ikizde yapılan bir çalışmada kalıtılabilirlik, esrar kullanımı için %37,0, psikotik deneyimler için %27,0-54,0 arasında ve ebeveyne göre değerlendirilen negatif semptomlar için %42,0 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada esrar kullanımının, psikotik deneyimlerdeki varyansın %2,0-5,0’ini açıkladığı, esrar kullanımı ve psikotik deneyimlerin çevresel (özellikle ailesel) faktörlere bağlı olarak birlikte ortaya çıktığı bildirilmiştir.¹¹² Madde kullanımı-psikiyatrik hastalık ilişkisinde, kullanımın kötüye kullanımı-bağımlılığı getirmesi, hastalarda madde kullanımının daha yüksek olması, her iki durumun genetik risk faktörlerinin ilişkili olması gibi sonuçlar direkt nedensel ilişki kurmayı güçleştirmektedir. GWAS çalışmalarının geniş kapsamlı meta-analizinde, tüm genetik varyantlar, yaşam boyu esrar kullanımı varyansının %11,0’ini açıklamaktadır. SNP’ye ve gene dayalı testlerde esrar kullanımı için en güçlü genlerin cell adhesion molecule 2 (CADM2; sinaptik, Ig aile üyesi) ve neural cell adhesion molecule 1 (NCAM1; gelişim sırasında hücre-matriks etkileşimi ve hücresel farklılaşmada rol, Ig aile üyesi, TTC12-ANKK1-DRD2 gen kümesinde lokalize) olduğu bulunmuştur. Yaşam boyu esrar kullanımında 6 bölgede 8 GWAS bağımsız SNP, 16 bölgede 35 gen, 21 gende farklı ekspresyon düzeyleri, genler içinde madde kullanımı ve risk alma ile ilişkili CADM2 en güçlü olarak, test edilen 25 madde-ruhsal sağlık özellikleri arasından ondördü (sigara içme, alkol kullanımı, şizofreni, ve risk alma dahil) anlamlı olarak ilişkili, esrar kullanımı ile şizofreni riski ilişkili bulunmuştur. Son bir gözden geçirmede, esrar kullanımı ile psikotik bozukluk gelişiminde moderatör etki özellikle AKT1 genotipi (rs2494732 lokus; en yüksek risk C/C taşıyıcılarında) ve COMT Val158Met genotipinde (yüksek risk Val taşıyıcılarında) ön plana çıkarken, DRD2 ve yağ asidi amid hidrolaz genotiplerinin moderatör etkisinin tekrar edilmesine ihtiyaç olduğu bildirilmiştir. Esrar ve psikoz ilişkisinin iki yönlü olabileceği de belirtilmiştir.¹¹³

Diğer Madde Kullanım Bozuklukları

Sıçanlarda yapılan çalışmalara göre ergenlerde kafein alımı, bazal dopamin düzeylerini düşürmekte, nükleus akumbenste DRD2, DAT ve adenozin A1 reseptör sentezini artırmakta ve adenozin A2 sentezini azaltmakta, bu yolla erişkinlikte madde (özellikle kokain) duyarlılığını artıran bir faktör gibi görünmektedir.^114,115 Erişkinlikte kafein kullanımı ile CYP1A2 (metabolizma) ve Adenozin A2A (reseptör) polimorfizmleri 300 mg/günden daha az kafein kullananların uyku parametrelerini etkilemekte, T alel taşıyıcılarında uyku latansı ve α dalgası ile pozitif, N3 evre oranı ve δ gücü ile negatif olarak ilişki göstermektedir. rs5751876 TT genotip grubunda kafein kaynaklı anksiyeteye karşı daha fazla duyarlılık bildirilebilir.^116,117 Ergen ve genç erişkin ikizleri kapsayan bir çalışmada, solüsyonlarda kafein keskinliğini algılamada kalıtılabilirlik %30,0 olarak bulunmuştur.¹¹⁸

Bilimsel tarama alanlarında halüsinojen (ekstazi) kullanan erişkinlerde 5HT genleri ve CB1 delesyonu tanımlanmışken, çocuk-ergenler ile ilgili herhangi bir genetik çalışmaya rastlanmamıştır. Ancak ergen sıçanlarda, tekrarlı aralıklı ekstazi maruziyeti sonucu ödül ilişkili öğenme, biliş, bellek ve nöroendokrin fonksiyon bölgelerinde nöroadaptif değişiklikler olarak kortekste AMPA (GluR2), metabotropik glutamat (mGluR1, mGluR5), NMDA (NR1, NR2A, NR2B), glutamat taşıyıcıları (EAAT1, EAAT2-2), putamende GluR3, NR2A, ve NR2B, hipotalamusta GluR1, GluR3, mGluR1, ve mGluR3 reseptör sentezinde artma, hipokampusta GluR1 sentezinde azalma gerçekleşmiştir.¹¹⁸

Uyarıcı kullanım sorunları ile ilgili erişkin çalışmalarında DRD3 (kokain), NET (kokain), VMAT-2 (veziküler monoamin taşıyıcı 2) (amfetamin, stimülan), CB1 delesyonu (stimülan), GHRL (ghrelin/obestatin prepropeptid) (stimülan), growth sekretogoge receptor 1A (GHS-R1A) (stimülan) genleri ve histon asetilasyonu/deasetilasyonu etkisi tanımlanmışken, MAO-A geninin düşük aktiviteli aleline sahip kız ergenlerde, yüksek aktiviteli alele sahip olanlara göre strese maruziyetle kokain kullanımına başlangıç riski artmaktadır.²⁹

Uçucu madde ve sedatif/hipnotik/anksiyolitik kullanım sorunları ile ilgili bilimsel yazında çocuk ve ergenlerde yapılan herhangi bir genetik çalışmaya rastlanmamıştır.

Sonuç

Çocuk-ergen MKB’de genetik etkiler genel olarak, yaş, cinsiyet, özgül madde ve kullanım evresinden etkilenmektedir. Alkol-madde kullanımında genetik etki, yaş ve kullanım evresi ilerledikçe artmaktadır. Çocuk ve ergenlerde, genetik etkinin spesifik olmaması, çevresel faktörlerin aracılık edebilmesi hatta çevresel etkilerin daha belirgin olması nedeniyle, genetik çalışmalar daha çok G x E etkileşimleri çerçevesinde yapılmaktadır. Hiçbir genetik analiz yöntemi, varyansı yeterince açıklamamaktadır, dolayısıyla ergenlik döneminde genetik etkinin fenotipik varyansı açıklaması düşüktür. Genetik çalışmalar, çocuk-ergen MKB ile ilgili daha çok tütün/nikotin, alkol ve esrar üzerine odaklanmıştır. Ağırlıklı olarak dopaminerjik (DRD2, DRD4), serotonerjik (5-HTTLPR), GABAerjik (GABRA2, SLC6A1; GABRA6), OXTR, opioid (OPRM1), ve nikotinik reseptör (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) sistemleri incelenmiştir. Ergenlerde madde kullanımına başlama için yenilik arama ve risk alma, düzenli ve/veya yoğun kullanım için maddelerin öznel etkileri, kötüye kullanım ve/veya bağımlılık için madde metabolizması ile ilişkili genleri daha fazla rol oynayabilir. MKB’de yüksek ailesel genetik geçişin ancak az sayıda genin tanımlanmış olması, MKB kliniğinin heterojen olmasından, sıklıkla psikiyatrik komorbiditenin eşlik etmesinden ve genetik kırılganlığın sosyal ve kültürel faktörlerler ile etkileşim içinde olmasından kaynaklanmış olabilir. Aktivite ve kararların otorite figürleri tarafından belirlenmesi ve gelişimsel olarak akran ilişkilerinin ön plana çıkması nedeniyle çocuk ve ergenlerde genetik yatkınlığın etkileri daha silik olabilir. Genetik açıdan yüksek riskli grup olarak aile öyküsü ve/veya çevresel risk faktörü ile birlikte riskli gen polimorfizmlerinden herhangi birine sahip ergenler akla gelmelidir. Genetik etkinin daha fazla ortaya çıkarılması için çok sayıda genin çok sayıda analiz yöntemiyle spesifik gruplarda çalışılmasına ihtiyaç vardır.