Giriş

Otizm spektrum bozukluğu (OSB) sosyal iletişim/etkileşim kusurları, sınırlı ilgi alanlarına sahip olma ve/veya tekrarlayan basmakalıp davranışlar ile kendini gösteren nörogelişimsel bir bozukluktur.¹ Birleşik Devletler’de yakın zamanda yürütülen bir çalışmada OSB yaygınlığı sekiz yaşındaki çocuklarda 1/59, genel nüfusta ise yaklaşık olarak %1-2 oranında bulunmuştur.² OSB’nin etiyolojisi kesin olarak anlaşılamamış olsa da, genetik faktörlerin patofizyolojide en önemli rolü oynadığı bilinmektedir.³ Ancak, tek yumurta ikizleri ile yapılan çalışmalarda, eş hastalanma (konkordans) oranlarının %100 olmayışı ve kesinleşmiş genetik faktörlerin geniş örneklemli bazı genetik çalışmalarda dahi saptanamamaları, çevresel faktörlerin de bu konuda büyük roller üstlendiklerine işaret etmektedir. Bu nedenle yazarlar, çevresel faktörler ve aday genler arasındaki etkileşimin OSB patofizyolojisindeki birincil mekanizma olduğunu ileri sürmektedir.^4-7 Çevresel faktörler, epigenetik mekanizmalar yoluyla, DNA dizilimini değiştirmeksizin gen ekspresyonunu etkileyebilirler. DNA metilasyonu, histon proteinlerinin modifikasyonu, kodlanmayan RNA’ların ekspresyonundaki değişiklikler epigenetik mekanizmalara örnek olarak verilebilir. Böylece, çevresel faktörler, embriyonun gelişmesinde hayati öneme sahip gelişimsel genlerin ekspresyonu üzerinden, OSB gibi birçok genom temelli hastalığın oluşumunda rol oynayabilir.^8,9

Ebeveyn yaşlarının (özellikle baba yaşının) ileri olması OSB ile ilişkili çevresel risk faktörlerinin (RF) en önemlilerinden biridir. Birçok çalışmada, yaşları 34’ten büyük anne babaların çocuklarında OSB sıklığının anlamlı ölçüde yüksek olduğu gösterilmiştir.^10-13 Ek olarak, gebelik sürecinde anneleri ilgilendiren metabolik sendrom, kanama ve enfeksiyonlar (özellikle üçüncü trimester sırasında geçirilen) gibi çevresel faktörler ve gestasyonel yaş anormallikleri de [preterm (<35 hafta) ya da postterm (>42 hafta)] yüksek OSB riski ile ilişkilendirilmiştir.^14-16 Fetal distres, umbilikal kord anomalileri ve sezaryen ile doğumun da fetal hipoksiye yol açarak OSB patofizyolojisine katkıda bulunabileceği bildirilmiştir.¹⁷ Gebelik boyunca annenin herhangi bir ilaç kullanması OSB riskini %46 artırırken, ilaçlar arasında en fazla risk artışı psikotrop ilaç grubundadır (%68).¹¹ OSB için perinatal RF’lerini araştıran bir meta-analizde, ileri anne/baba yaşı, preterm doğum, planlı sezaryen ile doğum, neonatal sarılık, düşük doğum ağırlığı, annede prenatal ilaç kullanımı ve aktivite, kalp hızı, uyarılara cevap, deri rengi, solunum [activity, pulse, grimace, appearance, respiration- (APGAR)] skorunun düşük olması en önemli RF’leri olarak belirlenmiştir.¹⁸ OSB için RF’leri perinatal zaman dilimlerine göre ayrı ayrı araştıran yakın tarihli bir diğer meta-analiz, 35 ya da ileri anne/baba yaşı, gestasyonel hipertansiyon, gestasyonel diyabet, düşük tehditi, antepartum kanama ve anne/babanın eğitim düzeyinin (ED) yüksek olmasını prenatal dönemdeki en belirgin RF’ler olarak bildirmiştir. Aynı çalışmada, sezaryen ile doğum, doğum indüksiyonu, preeklampsi, fetal distres ve gestasyonel yaşın 36 hafta ya da daha düşük olmasının perinatal dönemdeki, düşük doğum ağırlığı, postpartum kanama ve beyin anomalilerinin ise postnatal dönemdeki en önemli RF’leri olduğu belirtilmiştir.¹⁹ Normal doğum ve sezaryenin her ikisinin de RF’ler içinde bulunması akla hemen bir soruyu getirmektedir; bu dünyaya risk düzeyi en aza indirgenmiş bir çocuk getirmenin başka hangi yolu kalmıştır ve neden ya da hangi durumlarda, normal doğum, indüksiyon ya da sezaryen ile doğum gibi istenmeyen bir uygulama haline gelmektedir? Bu soruların cevabı net değildir. Anne yaşının artması ile birlikte, daha yaşlı annelerin bebeklerini normal yolla dünyaya getirmekte daha büyük zorluklarla karşılaşabilecekleri varsayımında bulunulabilir.

Ebeveynlerden birinin psikiyatrik bir hastalık (şizofreni gibi) tanısı almış olması çocuğun OSB riskini üç kat artırmaktadır. Buna ek olarak farklı çalışmalarda, annenin depresyon, anksiyete bozukluğu ya da kişilik bozukluğunun, çocuklarda OSB’ye yatkınlık oluşturduğu kanıtlanmıştır ve gebelik sırasında psikolojik stres maruziyetinin otizm görülme riskini ve otizm şiddetini artırdığı gözlenmiştir.^20-24 Otistik çocukların aileleri günlük hayatlarında ekonomik, sosyal, eğitimsel ve psikolojik açılardan olumsuz durumlar deneyimleme olasılığı muhtemel aileler olarak göze çarpmaktadırlar. Bu aileler, maddi zorluklar nedeniyle, sağlıksız ve uygun olmayan sosyal ortamlara, olumsuz yaşam koşullarına ve psikolojik strese maruz kalırlar.²⁵ Profesyonel desteğin yetersizliği, otizmli çocuklarına yönelik hizmetlerin azlığı, toplumsal tabular ve reddedilme gibi durumlar da bu anlamda önemli rol oynar. Otistik çocuklardaki komorbiditeleri inceleyen çalışmalar, nörolojik, gelişimsel ve/veya psikiyatrik komorbiditelerin varlığının bu çocuklarda birer istisna olmaktan ziyade kural olduğunu göstermektedir.²⁶ Örneğin, Levy ve ark. ²⁷ tarafından yapılan bir çalışmada OSB tanılı çocukların çoğunda (%82,7) komorbid gelişimsel bozukluklar, yaklaşık %10’unda komorbid psikiyatrik bozukluklar ve %16’sında komorbid nörolojik bozukluklar saptanmıştır. En sık saptanan komorbid gelişimsel bozukluk dil bozukluğu (%63) ve en yaygın komorbid nörolojik bozukluk epilepsidir (%15,5). Bu çalışma, konuya daha fazla ışık tutmak adına, OSB tanılı çocuklarla sağlıklı kontrollerin sosyodemografik, prenatal, perinatal ve postnatal özelliklerini karşılaştırmayı amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

1. Örneklem Gurubu ve Verilerin Toplanması

Bu çalışma bir olgu-kontrol çalışması olarak tasarlanmıştır. Olgu grubu yaşları 0 ile 18 arasında değişen, daha önce OSB tanısı almış ve kurumumuzun çocuk ve ergen psikiyatrisi ayaktan hasta biriminde izlenmekte olan, Aralık 2018 ile Aralık 2020 tarihleri arasında başvuran 100 çocuğu kapsamaktadır. Kontrol grubu, yine yaşları 0 ile 18 arasında değişen ve kurumumuzun ayaktan hasta birimine aynı tarihler arasında yönlendirilen 100 çocuktan oluşmaktadır. Kontrol grubuna; okul çağı çocukları için duygulanım bozuklukları ve şizofreni formu-şimdi ve yaşam boyu şekli (ÇDŞG-ŞY) kullanılarak yapılan yarı yapılandırılmış görüşmeler sonucunda herhangi bir psikiyatrik tanı saptanmamış çocuklar dahil edilmiştir.

Çalışma için kurumun etik kurulundan onay alınmış ve çalışmada gerçekleştirilen insan katılımcıları içeren tüm prosedürler, kurumsal ve/veya ulusal araştırma komitesinin etik standartları ve 1964 Helsinki Bildirgesi ve sonraki versiyonları veya karşılaştırılabilir etik standartlar ile uyumludur. Çalışmaya katılan tüm katılımcılardan, uluslararası, ulusal ve/veya kurumsal yönergelere uygun bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

2. Veri Toplama Araçları

2.1. Sosyo-demografik ve Klinik Değerlendirme Formu

OSB ile ilişkili olduğu düşünülen ve sık gözlenen sosyodemografik, prenatal, perinatal ve postnatal çevresel RF’ler, yazarlar tarafından geliştirilen Sosyo-demografik ve Klinik Değerlendirme Formu (SKDF) kullanılarak değerlendirilmiştir. SKDF’de olguların cinsiyeti, annelerinin doğum sırasında yaşları, anne/baba ED/çalışma durumları/medeni durumları/psikiyatrik hastalıkları/fiziksel hastalıkları, ailenin gelir düzeyi, yerleşim yerleri ve prenatal/perinatal/postnatal RF sorgulanmıştır. Prenatal RF açısından; gebelik sırasında düşük riski, sigara kullanımı, çay/kahve tüketimi, radyasyon maruziyeti, fiziksel travma öyküsü, psikolojik stres, ilaç kullanımı ve enfeksiyon öyküsü araştırılmıştır. Perinatal RF açısından; doğum zamanı, yöntemi, geç ağlama, deri rengi, mekonyum aspirasyonu, umbilikal kord anomalileri ve kan uyuşmazlığı araştırılmıştır. Postnatal RF açısından ise; yenidoğan sarılığı, kan transfüzyonu, nöbet öyküsü, ameliyat öyküsü, fiziksel travma öyküsü, aşı durumu ve komorbid fiziksel hastalıklar araştırılmıştır.

2.2. Çocukluk Otizmi Derecelendirme Ölçeği

Çocukluk Otizmi Derecelendirme ölçeği (ÇODÖ), 15 maddeden oluşan, temel olarak zihinsel yetersizliği (ZY) olan, ancak otistik olmayan çocuklar ile otistik belirtileri olan çocukları, birbirinden ayırma amaçlı geliştirilmiş bir davranışsal derecelendirme ölçeğidir. Özellikle otistik çocukları eğitilebilir ZY olan çocuklardan ayırmada etkindir. ÇODÖ, otizmin klinik düzeydeki şiddetini hafif-orta ve orta-ağır olarak belirlemeye olanak sağlar. Her madde 1-4 arasında, yarım derecelik puanlama ile derecelendirilmektedir. Toplam puan en az 15, en fazla 60 olabilir. Puanlamaya göre; 15-29,5 puan alan çocuklar otistik belirtiler göstermemektedir. Otuz-36,5 puan alan çocuklar, klinik olarak hafif-orta düzeyde otistik, 37-60 puan alanlar ise ağır düzeyde otistiktir.²⁸ Türkçede geçerlilik, güvenirlik çalışması İncekaş Gassaloğlu ve ark.²⁹ tarafından 2016 yılında yapılmıştır.

2.3. Otizm Davranış Kontrol Listesi

Krug ve ark.³⁰ tarafından geliştirilen bu ölçek pek çok ülkede otizmde tarama ve eğitimin değerlendirilmesi için sık başvurulan ölçekler arasındadır. Otizm davranış kontrol listesi, duyusal (9 madde), ilişki kurma (12 madde), beden ve nesne kullanımı (12 madde), dil becerileri (13 madde), sosyal ve öz bakım becerileri (11 madde) olmak üzere toplam beş alt ölçekten oluşan 57 maddelik bir değerlendirme aracıdır. Ölçekten alınabilecek en düşük puan 0, en yüksek puan ise 159’dur. Türkçede geçerlilik, güvenirlik çalışması Yılmaz Irmak ve ark.³¹ tarafından 2007 yılında yapılmıştır.

2.4. Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu

Kaufman ve ark.³² tarafından çocuk ve ergenlerde görülen psikiyatrik bozuklukların değerlendirilmesinde ve araştırmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiştir. Hem çocuklara hem de ebeveynlerine uygulanan bu yarı-yapılandırılmış görüşme duygulanım bozuklukları, psikotik bozukluklar, anksiyete bozuklukları, davranış bozuklukları, madde kötüye kullanımı ve diğer bozukluklar olmak üzere beş adet tanı eki, bu tanıların alt tanı ekleri ve çocuklar için genel değerlendirme ölçeğini içermektedir. Türkçede geçerlilik, güvenirlik çalışması Gökler ve ark.³³ tarafından 2004 yılında yapılmıştır.

3. Dışlama Kriterleri

•    Sağlıklı kontrol grubuna dahil edilmesi planlanan ancak ÇDŞG-ŞY görüşmesi sırasında psikiyatrik tanı alan çocuklar,

•    Çalışma yönergelerine uyum gösteremeyen ya da mental kapasitesi yönergelere uymak için yetersiz olan ailelerin çocukları,

•    Yazılı bilgilendirilmiş onam vermeyen kişiler çalışmadan dışlanmıştır.

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel analizler IBM’nin ‘‘Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 24’’ (30) kullanılarak yapılmıştır.³⁴ Olgu ve kontrol grubu arasında kategorik verilerdeki istatistiksel farklılıklar, ki-kare testi ya da Fisher ki-kare testi kullanılarak hesaplanmıştır. Bu testler sonucunda istatistiksel olarak anlamlı saptanan değişkenler ‘‘Forward: Conditional’’ yöntemi ile ikili lojistik regresyon analizine tabi tutulmuştur. 0,05’ten küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Olgu grubunun yaş ortalaması 98,5 ay (çeyrekler açıklığı =56), kontrol grubunun yaş ortalaması 107 ay (çeyrekler açıklığı =72) olarak bulunmuş ve yaşlar açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,461, MWU testi). Sosyodemografik özellikler -çocuğun cinsiyeti, ailenin gelir düzeyi, ailenin yaşadığı bölge, ebeveynlerin ED, çalışma durumları, evlilik durumları ve fiziksel ya da psikiyatrik hastalıkları gibi- SKDF kullanılarak değerlendirilmiştir. Annenin çalışma durumu, ebeveynlerin evlilik durumları ve ailenin gelir düzeyi açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Olgu grubu ağırlıklı olarak erkeklerden oluşmaktadır (p=0,004, χ²). OSB tanılı çocukların annelerinin ED’si anlamlı düzeyde daha düşük (p<0,001, χ²), ve büyük çoğunluğunun işsiz olduğu bulunmuştur (p<0,001, χ²). OSB tanılı çocuğu olan babaların ED’si de anlamlı düzeyde düşük bulunmakla birlikte (p<0,001, χ²), çalışma durumları açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır (p=0,338, χ²). Olgu grubundaki ailelerin, ağırlıklı olarak düşük ya da orta yoğunlukta nüfusa sahip bölgelerde yaşamakta oldukları (p=0,01, χ²) ve daha yüksek fiziksel (p=0,021, χ²) ve psikiyatrik (p<0,001, χ²) hastalık oranlarına sahip oldukları gözlenmiştir. Sosyodemografik özellikler Tablo 1’de özetlenmiştir.

Düşük tehdidi, çay/kahve tüketimi, sigara kullanımı, radyasyon maruziyeti, fiziksel travma, psikolojik stres, ilaç kullanımı, ve gebelikte enfeksiyon gibi prenatal çevresel RF’ler değerlendirilmiş ve gebelik sırasındaki psikolojik stres, otistik çocukların annelerinde anlamlı oranda daha sık görülen tek prenatal RF olarak bulunmuştur (p<0,001, χ²). Prenatal RF’lere ait istatistiksel özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir.

Perinatal RF’lerinden doğum şekli, doğum zamanı, doğum sırasında ağlamada gecikme, doğumda bebeğin morarması, mekonyum aspirasyonu ve umbilikal kord komplikasyonları incelenmiştir. Sonuçta OSB’li çocukların doğum sırasında daha geç ağladıkları (p=0,014, χ²) ve daha sıklıkla morardıkları (p=0,017, χ²) bulunmuştur. Diğer değişkenler açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (Tablo 1).

Postnatal çevresel RF’ler için kan grubu uyuşmazlığı, neonatal sarılık, komorbid fiziksel hastalık, aşılama durumu, kan transfüzyonu öyküsü, nöbet, operasyonlar ve fiziksel travmalar değerlendirilmiştir. Çocukların hiçbirinde kan transfüzyonu öyküsü olmadığından, bu değişken analize dahil edilmemiştir. Yalnızca fiziksel travma (p=0,002, χ²) ve komorbid fiziksel hastalıklar (p=0,022, χ²) OSB tanılı çocuklarda daha fazla saptanmıştır. Olgu grubunda 100 çocuktan 28’inde (%28) komorbid fiziksel hastalığın mevcut olduğu ve bunların çoğunun epilepsi tanısı (%42,88) olduğu gözlenmiştir.

İstatistiksel olarak anlamlı bulunan RF’ler için, “Forward: Conditional” yöntemi kullanılarak ikili lojistik regresyon modelleri oluşturulmuştur. Bu modellerin son adımında, cinsiyet, annenin çalışma durumu, ailenin yaşadığı bölge, gebelik sırasında psikolojik stres ve çocukta komorbid fiziksel hastalığın otizm riskini etkilediği saptanmıştır (Tablo 2).

Tartışma

Bu çalışma için örneklenen gruplardaki cinsiyet farklılığı, önceki OSB literatüründe çok defa gözlemlenmiştir. Erkeklerde OSB yaygınlığının kızlardan dört kat yüksek olduğu bildirilmiştir ve bu gözlem, OSB etiyopatogenezinde cinsiyete özgü faktörlerin varlığını gösterme açısından oldukça tutarlıdır.³⁵ Bazı çalışmalarda, kızların OSB hastalanma eşiğinin erkeklere göre daha yüksek olmasına yol açan bir ‘‘Çok-eşikli Multifaktöriyel Yatkınlık’’ modeli ileri sürülmüştür.³⁶ Başka bazı çalışmalar ise, penetransı cinsiyetler arası farklılık gösteren kalıtılabilir DNA bölgeleri için deneysel kanıtlar olduğunu öne sürmektedir.³⁵ Daha eski çalışmalarda OSB’nin X’e bağımlı bir hastalık olabileceği de söylenmiştir; ancak OSB geçişi birçok ailede X’e bağımlı bir pattern göstermez ve bu da, OSB’nin Mendelian kalıtım modeli uyarınca X’e bağımlı olmadığı ancak yine de X kromozomu üzerinde bulunan, FMRP, MECP2, NLGN3, ve NLGN4X gibi genlerce modüle edildiği şeklinde yorumlanabilir.³⁵ ‘‘Aşırı Erkek Beyni Teorisi’’ olarak adlandırılan bir diğer teori de OSB’nin, beynin testosteron aracılığı ile hipermaskülenizasyonu nedeniyle oluştuğunu ve OSB’de görülen cinsiyet farklılığının sebebinin bu olduğunu ileri sürer.³⁷ OSB tanılı erkeklerin, kızlara göre, daha fazla dışa vurum sorunları gösterdikleri bilinmektedir [saldırganlık, hiperaktivite, özgeci (prosocial) davranışta azalma ve tekrarlayan/basmakalıp davranışlarda artış gibi], ve birçok yaygınlık çalışması (tıpkı bu çalışma için olduğu gibi) klinik koşullarda yürütüldüğü için, otistik erkeklerin dışavurucu davranım sorunları nedeniyle hekim başvurularının, kızlara göre daha fazla olabileceği unutulmamalıdır.³⁸

Ailenin sosyoekonomik düzeyi (SED) ve OSB arasındaki ilişkiye dair bulgular karışıktır. Avrupa’da yürütülen çalışmalar, düşük SED ile otizm prevalansında yükseklik arasında bir ilişki göstermekte iken; Birleşik Devletler’de yapılan çalışmalarda yüksek SED’ye sahip ailelerin çocuklarının OSB açısından daha riskli olduğu bulunmuştur.^39,40 Bu çelişkili bulguların, ülkelerin sağlık sigortası kapsam stratejilerinden kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür. Avrupa çoğunlukla, insanların otizm tanı ve tedavi olanaklarına eşit olarak ulaşabildikleri, ülke temelli genel sağlık sigortasına (GSS) sahiptir. Ancak, GSS’ye sahip olmayan Birleşik Devletler’de, ruh sağlığı hizmetlerini ancak SED’yi yüksek aileler karşılayabilmekte ve bu nedenle, çocukları halihazırda pediyatrik ya da psikiyatrik izlem altında olan aileler, otizm belirtilerini daha fazla oranda bildirebilmektedir.⁴⁰ Geçmiş çalışmaların ışığında, çalışmamızda SED’yi ölçmek üzere, ailenin gelir düzeyi, ebeveynlerin ED’si, ebeveynlerin çalışma durumu ve ailenin yaşadığı bölge değerlendirilmiştir.^41,42 Çalışmamız GSS’ye sahip olan Türkiye’de yürütülmüştür. Bulgular sonucunda, otistik çocukların annelerinin ED’sinin anlamlı oranda daha düşük olduğu (p<0,001, χ²) ve çoğunlukla işsiz oldukları (p<0,001, χ²) görülmüştür. Otistik çocuklarının babalarının ED’si, kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı düzeyde daha düşük olmakla birlikte (p<0,001, χ²), babaların çalışma durumları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (p=0,338, χ²). Olgu grubunda yer alan ailelerin ağırlıklı olarak düşük ve orta nüfus yoğunluğuna sahip bölgelerde yaşadıkları bulunmuştur (p=0,01, χ²) ve bu çalışmanın bütün bulguları, literatür ile uyumlu olarak, düşük SED ve otizm riski arasındaki olası ilişkiye işaret etmektedir (Tablo 1). Bu sonuçlar, maternal stresin OSB patogenezindeki olası etkileri ile birlikte yorumlanmalıdır. Annenin düşük SED ile ilişkili sosyal stresörlere maruziyetinin, gebelik ya da doğum sırasında OSB riskini, epigenetik mekanizmalar aracığı ile artırdığı varsayımında bulunulabilir.⁴³

Düşük SED ile ilişkisi bağlamında belirtildiği üzere, gebelik sırasında annenin stres maruziyeti otizm için majör bir RF’dir.^44-46 Beversdorf ve ark.⁴⁵ yaptıkları retrospektif çalışmada, OSB annelerinde, özellikle 21-32. gebelik haftalarındaki prenatal stres maruziyeti sıklığının kontrollere göre daha yüksek olduğunu saptamıştır. Louisiana’da yapılan bir çalışmada, tropikal fırtına ya da kasırga sırasında gebelik yaşı 5-6 ay olan bebeklerde otizm görülme oranlarının anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu gösterilmiştir.⁴⁶ Class ve ark.⁴⁷ da annenin üçüncü trimesterde yaşadığı prenatal stresin (birinci derece bir akrabanın ölümü gibi) OSB riskini artırdığını bulmuştur (düzeltilmiş risk oranı 1,58). Roberts ve ark.⁴⁴ tarafından yapılan bir başka çalışmada da, annenin gebeliği sırasında, özellikle de erken gestasyonel zaman diliminde partneri tarafından istismara maruz kalmasının OSB ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu bilgilerle uyumlu olarak çalışmamızda da; stresli gebeliğin, OSB tanılı çocukların annelerinde kontrol grubu annelerine göre daha yaygın olduğunu saptamıştır (p<0,001, χ²), bu da göstermektedir ki stresli gebelikler bir risk faktörü olarak kabul edilebilir (olasılık oranı =6,893; %95 güven aralığı =1,463-32,470). Ancak, sözü geçen bütün çalışmalarda olduğu gibi, bu çalışmada da, stresli gebelik geçiren annelerin önemli bir oranında (%32) herhangi bir etkilenme olmadığı gözlenmiştir (Tablo 1, 2). Bu durum, ‘‘Gen x Çevre (GxÇ)’’ etkileşiminin olası rolüne işaret ediyor olabillir. Hecht ve ark.⁴⁸ tarafından yapılan GxÇ etkileşimini araştıran retrospektif bir çalışma, daha yüksek prenatal stres maruziyeti insidansının yalnızca, 5-HTTLPR’nin kısa allelinin en az bir kopyasını taşıyan annelerde gözlendiğini göstermiştir. Bu çalışmaya göre, bu allel strese duyarlılık ile ilişkili olabilir, ancak gebelik sırasındaki maternal stres ve bunun otizm riski ile GxÇ etkileşimine dair bilgimiz sınırlıdır ve bu alanda daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.

Annenin uygunsuz psikolojik stresi -özellikle şiddetli ve uzun süreli psikiyatrik bozukluğa sahip olması- OSB riskindeki artışla ilişkilendirilmiştir.⁴⁹ Bu psikiyatrik bozukluklar annenin hipotalamik-pitüiter-adrenal ekseninde bozukluklara yol açabilir ve bu, kortizol düzeylerinde artış, adrenal steroidlerde yükselme ve bu hormonlara plasental geçirgenlikte artış ile sonuçlanabilir. Bu durum özellikle, fetusun oluşum ve gelişiminin dış etkilere duyarlı olduğu 21-32. gestasyonel haftalarda, depresyon ya da anksiyete gibi ruhsal sorunlar yaşayan anneler için geçerlidir. Sonuçta, epigenetik mekanizmalar ile, strese yanıt genlerinin ve nörobiyoloji, metabolizma ve fizyoloji ile ilgili genlerin eskpresyonunda, çocuğun yaşamı boyunca devam edecek olan geri dönüşümsüz bir etkilenme gözlenebilir.^45,50,51 Bu çalışmada kesin tanı, tanı tarihi ve etkilenen ebeveynin cinsiyeti araştırılmamıştır, ancak bulgular, otistik çocukları olan ailelerde psikiyatrik bozukluklarının yaygınlığının daha yüksek olduğuna işaret etmektedir ki bu durum önceki literatür ile uyumludur. Otizmli bir çocuk sahibi olmanın ebeveynler için büyük bir stres kaynağı olduğu akılda tutularak, bu bulguların, direkt bir RF olmanın yanı sıra, OSB’li bir çocuğa sahip olmanın sonucu olarak ortaya çıkabileceği de belirtilmelidir.^52,53 Bu aile ortamı, ebeveynler için (fiziksel iyilik halini de içerir bir şekilde) yaşam kalitesinde düşüşe yol açar ve çalışmalar, annenin iyilik hali ile OSB’li çocukların davranışları arasında negatif bir ilişkinin varlığını göstermektedir.⁵⁴ Otistik çocukların ebeveynlerinde fiziksel hastalık oranlarının daha yüksek olduğuna işaret eden bulgularımız (p<0,021, χ²), bireylerin fiziksel iyilik hallerindeki bu kötüleşmeyi yansıtıyor olabilir (Tablo 1).

Bu çalışmada araştırılan perinatal çevresel RF’ler arasında yalnızca, fetal distresin temel belirleyicileri olan doğum sırasında geç ağlama (p=0,014, χ²) ve morarmanın (p=0,017, χ²) anlamlı farklılık gösterdiği bulunmuştur (Tablo 1). OSB için RF’leri araştıran çok yakın zamanlı bir meta-analizde, fetal distresin OSB riski üzerinde güçlü bir etkisi olduğu söylenmektedir (rölatif risk: 1,40, %95 güven aralığı: 1,11).¹⁹ Bu bulgularla uyumlu olarak, (beş-dakika APGAR skorunun düşük olması, solunum sıkıntısı, resüsitasyon gereksinimi, mekonyum aspirasyonu ve Caserean doğum ile belirlenen) fetal ve neonatal hipoksinin OSB için bir RF olduğu, literatürde çok defa ileri sürülmüştür; ancak bu çalışmaların çoğu neredeyse 15 yıl öncesine aittir.^16,55-57 Bizim çalışmamızda; doğum şekli, doğum zamanı, mekonyum aspirasyonu ve umbilikal kord komplikasyonları ile OSB arasında bir ilişki saptanmamıştır ve sayılan RF’ler gibi önlenebilir perinatal komplikasyonlar, OSB gelişimindeki etkilerini kaybediyor gibi görünmektedir. Bizim çalışmamız ile daha eski literatür arasındaki bu uyumsuzluk, son yıllarda bu komplikasyonlarla daha iyi baş etmemizi sağlayan teknolojik/medikal gelişmelerin olası rolüne işaret ediyor olabilir.

Çocukta fiziksel travma ve otizm ilişkisini araştıran çalışmalar da sınırlı sayıdadır. Bu konu, travmatik beyin zedelenmesi (TBZ) ve OSB arasındaki ortak semptomatoloji (denge/koordinasyon iletişim, emosyonel farkındalık, yürütücü işlevler, dil, öğrenme, sosyal etkileşim ve özdenetimde defisitler) nedeniyle dikkati çekmiştir.^58-60 Olgu grubunda saptanan yükselmiş fiziksel travma prevalansı (p=0,002, χ²), dikkatle yaklaşılması gereken ilginç bir bulgudur (Tablo 1). Birincil olarak, bu çalışmada kullanılan veri toplama yöntemi nedeniyle, fiziksel travmanın doğası büyük değişkenlik göstermektedir ve travmanın beyin dokusunu etkileyip etkilemediğine (TBZ’ye yol açıp açmadığına) karar vermek zordur. İkincil olarak, burada araştırılan fiziksel travma, yaşam boyu prevalansı yansıtmaktadır ve beyin zedelenmesi ile OSB’de ortak nörogelişimsel yolaklar için önemli olabilecek belirli zaman aralıklarını araştırmamıştır. Üçüncül olarak, OSB’de motor ve sosyal işlevsellikteki defisitler çok sık gözlendiğinden, fiziksel travmanın OSB’nin sebebi mi sonucu mu olduğuna karar vermek zordur. Sonuç olarak, fiziksel travma ve OSB arasındaki ilişkinin doğasını, bu kısıtlılıkları hesaba katarak araştıran yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.

Sebebi kesin olarak bilinemese de nörolojik, gelişimsel ve/veya psikiyatrik komorbiditeler otistik çocuklarda oldukça yaygındır. Bu durum, bu bozukluklar -özellikle OSB ve nörolojik durumlar- arasında olası ortak patojenik yolaklara işaret etmektedir. Bu çalışmada, olgu grubundaki 100 çocuktan 28’inin (%28) komorbid fiziksel hastalığı vardır ve bunun da çoğunluğunun epilepsi olduğu saptanmıştır (%42,88) (Tablo 1). Bu çalışmanın sonuçları ile paralel olarak, Levy ve ark.²⁷, otistik çocukların %15,7’sinin komorbid bir nörolojik hastalığı olduğunu ve en sık tanının epilepsi olduğunu (%15,5) bulmuştur. Mouridsen ve ark.⁶¹, Asperger sendromlu hastalarda epilepsi yaygınlığını araştırmış ve sonuçta Asperger sendromunda (4,180 olguda %3,9), genel popülasyona (tahmini prevalans %2) göre daha yüksek oranda epilepsi görüldüğünü saptamıştır. Bu alandaki çalışmalarda, hem OSB hem de epilepsi için birçok ortak kopya sayısı varyasyonları ve postmortem beyin dokusunda, fokal kortikal displazi, heterotopi, dendrit dikenlerinin yoğunluğunda artış gibi ortak histolojik özellikler belirlenmiştir.^61,62 Bu birliktelikleri tam anlamı ile açıklayabilmek için daha fazla moleküler çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bulgularının çoğu önceki çalışmalarla paralellik göstermekle birlikte, sonuçların bazıları (ebeveynlerde fiziksel/psikiyatrik hastalık yaygınlığında artış ve çocuklarda fiziksel travma gibi) RF olmaktan daha çok, otizmin kendisinin aile ve çocuk üzerindeki olası etkilerini gösteriyor olabilir ve bu ayrımı yapmak oldukça güçtür. Bu çalışmanın sonuçlarının demografik doğası ilginç olmakla birlikte, çalışmanın tek merkezde yapılmış olması bulguların belirli bir bölgeye ait özelliklerden (enlem, diyet) en azından bir dereceye kadar etkilenmesine neden olmuş olabilir ve tüm OSB olgularına genelleme yapmak uygun olmayabilir.

Sonuç

Araştırılan tüm sosyodemografik, prenatal, perinatal ve postnatal çevresel RF’ler içinde, cinsiyet, SED, stresli gebelik, ebeveynlerde fiziksel/psikiyatrik hastalık varlığı, doğum sırasında ağlamada gecikme ve morarma, fiziksel travma ve komorbid fiziksel hastalık varlığı açısından olgu ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar saptanmıştır. Ek olarak, son yıllarda medikal alandaki gelişmelere bağlı olarak, perinatal komplikasyonlar gibi önlenebilir çevresel RF’ler, otizm gelişimi üzerindeki etkilerini kaybediyor gibi görünmektedir. Otizmin altında yatan patofizyolojik mekanizmaların ne denli kompleks olduğu düşünüldüğünde, çevresel RF’lerin etkilerini açıklığa kavuşturmak için, işbirliğine dayalı bir yaklaşımla yapılacak olan yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alınmış ve çalışmada gerçekleştirilen insan katılımcıları içeren tüm prosedürler, kurumsal ve/veya ulusal araştırma komitesinin etik standartları ve 1964 Helsinki Bildirgesi ve sonraki versiyonları veya karşılaştırılabilir etik standartlar ile uyumludur (karar no: 2019/161, tarih: 15.11.2019).

Hasta Onayı: Çalışmaya katılan tüm katılımcılardan, uluslararası, ulusal ve/veya kurumsal yönergelere uygun bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir. 

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadığı bildirilmiştir.